Uno studio multicentrico per valutare l'efficacia, la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica dell'HZN-825 nei pazienti con sclerosi sistemica cutanea diffusa

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto.
2. Maschio o femmina di età compresa tra 18 e 75 anni inclusi, allo Screening.
3. Soddisfa i criteri di classificazione 2013 dell'American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism per SSc con un punteggio totale ≥9 (Van den Hoogen et al., 2013).
4. Classificato come con interessamento cutaneo prossimale al gomito e al ginocchio (sottoinsieme di SSc cutaneo diffuso da LeRoy e Medsger, 2001).
5. Al momento dell'arruolamento, meno di 36 mesi dall'inizio della prima manifestazione di SSc, oltre al fenomeno di Raynaud.
6. Ispessimento cutaneo da SSc nell'avambraccio adatto per ripetere la biopsia.
7. Unità mRSS ≥15 allo Screening.
8. FVC ≥45% del predetto allo screening, come determinato dalla spirometria.
9. Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo di trattamento prescritto e le valutazioni per tutta la durata della sperimentazione.

Criteri di esclusione:

1. Positivo per gli anticorpi anti-centromero.
2. Diagnosi di sclerodermia sinusoidale o SSc cutanea limitata.
3. Diagnosi con altre malattie autoimmuni del tessuto connettivo, ad eccezione della fibromialgia, della miopatia associata alla sclerodermia e della sindrome di Sjogren secondaria.
4. Crisi renale da sclerodermia diagnosticata entro 6 mesi dalla visita di screening.

5. Una delle seguenti malattie cardiovascolari:

   1. ipertensione incontrollata, grave (≥160/100 mmHg) o bassa pressione arteriosa persistente (pressione arteriosa sistolica
   2. infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening,
   3. angina cardiaca instabile entro 6 mesi dallo screening.
6. DLCO
7. Ipertensione arteriosa polmonare (PAH) mediante cateterizzazione del cuore destro che richiede un trattamento con più di 1 terapia orale approvata per la PAH o qualsiasi terapia parenterale. Il trattamento è consentito per la disfunzione erettile e/o il fenomeno di Raynaud/le ulcere digitali.
8. Uso di corticosteroidi per condizioni diverse dalla SSc entro 4 settimane prima dello screening (sono consentiti steroidi topici per condizioni dermatologiche e steroidi per via inalatoria/intranasale/intra-articolare).
9. Uso di qualsiasi altro agente immunosoppressivo non steroideo, piccola molecola biologica, farmaco citotossico o antifibrotico entro 4 settimane dallo screening, inclusi ciclofosfamide, azatioprina (Imuran®) o altri farmaci immunosoppressivi o citotossici. Le eccezioni includono micofenolato mofetile (CellCept®), acido micofenolico (Myfortic®), metotrexato e prednisone a basso dosaggio, come segue: uso di CellCept ≤3 g/giorno, Myfortic ≤2,14 g/giorno, metotrexato ≤15 mg/settimana e prednisone È consentito ≤10 mg/die (o dosaggio equivalente di glucocorticoidi). Vedere la Tabella 9.1 per i dettagli completi. I soggetti che assumono CellCept, Myfortic o metotrexato devono averlo assunto per ≥6 mesi e la dose deve essere rimasta stabile per ≥16 settimane prima della visita del giorno 1. Il prednisone deve essere stato a una dose stabile per ≥8 settimane prima della visita del giorno 1. È accettabile essere prednisone a basse dosi e farmaci antimalarici insieme a CellCept, Myfortic o metotrexato. Rituximab non deve essere stato utilizzato entro 6 mesi dalla visita del giorno 1.
10. Infezione batterica, virale, fungina, micobatterica o di altro tipo attiva nota, inclusa la tubercolosi o la malattia micobatterica atipica (sono consentite infezioni fungine del letto ungueale).
11. Uso di un agente approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per SSc o di un agente sperimentale per qualsiasi condizione entro 90 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo, prima dello screening o uso previsto durante il corso della sperimentazione.
12. Condizione maligna negli ultimi 5 anni (ad eccezione del carcinoma a cellule basali/squamose della pelle trattato con successo o del cancro cervicale in situ).
13. Donne in età fertile o soggetti di sesso maschile che non accettano di utilizzare uno o più metodi altamente efficaci di controllo delle nascite durante lo studio e per 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. I soggetti di sesso maschile devono astenersi dalla donazione di sperma e le femmine dalla donazione di ovociti per lo stesso periodo di tempo.
14. Donne in gravidanza o in allattamento.
15. Abuso attuale di droghe o alcol o storia di entrambi nei 2 anni precedenti, secondo l'opinione dell'investigatore o come riportato dal soggetto.
16. Iscrizione precedente a questa sperimentazione o partecipazione a una precedente sperimentazione clinica HZN-825 o SAR100842.
17. Storia nota di test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana.
18. Epatite attiva (epatite B: antigene di superficie dell'epatite B positivo e anticorpo core anti-epatite B positivo [anti-HBcAb] e anticorpo di superficie dell'epatite B negativo [HBsAb] o positivo per HBcAb con test positivo per HBsAb e con presenza di virus dell'epatite B DNA allo Screening; epatite C: virus anti-epatite C positivo [anti-HCV] e RNA HCV positivo).
19. Malattia epatica alcolica in atto, cirrosi biliare primitiva o colangite sclerosante primitiva.
20. Pregresso trapianto di organi (incluso trapianto di midollo allogenico e autologo).
21. Rapporto internazionale normalizzato > 2, tempo di protrombina prolungato > 1,5 × il limite superiore della norma (ULN) o tempo di tromboplastina parziale > 1,5 × ULN allo screening.
22. Alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi >2 × ULN.
23. Velocità di filtrazione glomerulare stimata
24. Bilirubina totale >2 × ULN. I soggetti con diagnosi documentata della sindrome di Gilbert possono essere arruolati se la loro bilirubina totale è ≤3,0 mg/dL.
25. ogni altra condizione che, a giudizio dell'investigatore, precluderebbe l'arruolamento al dibattimento.