Bezpečnost a účinnost Pitolisantu při nadměrné denní spavosti a jiných nesvalových příznaků u pacientů s myotonickou dystrofií typu 1

Kritéria pro zařazení:

1. Je schopen poskytnout dobrovolný písemný informovaný souhlas.
2. Má diagnózu DM1 potvrzenou genetickým vyšetřením (cytosin-thymin-guanin [CTG] opakování ≥100) ze screeningové návštěvy.
3. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví jsou v době zařazení do studie ve věku 18 až 65 let.
4. Má hodnocení klinického globálního dojmu závažnosti (CGI-S) na střední nebo závažnou celkovou závažnost EDS při screeningu.

5. Pokud jste na léčbě podporující probuzení, která by mohla ovlivnit EDS (včetně stimulantů, modafinilu a armodafinilu):

   1. Musí být na stabilní dávce alespoň 2 měsíce před screeningem a souhlasit s pokračováním stabilní dávky po dobu trvání dvojitě zaslepené léčebné fáze studie (úpravy dávky budou povoleny ve fázi OLE).
   2. Pokud nemáte stabilní dávku po dobu 2 měsíců před screeningem, vymývejte 5 poločasů před randomizací a souhlasíte s tím, že zůstanete bez této léčby po dobu trvání dvojitě zaslepené léčebné fáze studie.
6. Vymývání kanabidiolu a tetrahydrokanabinolu po dobu 28 dnů před randomizací a souhlas s tím, že zůstane mimo dobu trvání dvojitě zaslepené léčebné fáze studie.
7. Schopnost samostatné chůze s nebo bez pomocného zařízení (např. hůl, chodítko, povoleny ortézy).
8. Pacientka, která je žena v plodném věku (FCBP), musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningové návštěvě a negativní těhotenský test v moči při základní návštěvě a musí souhlasit s tím, že zůstane abstinovat nebo bude používat účinnou metodu nehormonální antikoncepce. zabránit těhotenství po dobu trvání studie a po dobu 21 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.
9. Podle názoru zkoušejícího je pacient schopen porozumět protokolu a dodržovat ho a podávat perorálně zkoušený lék.

Kritéria vyloučení:

1. Má diagnózu jiné genetické nebo chromozomální poruchy, která se liší od DM1 a která není podle názoru zkoušejícího adekvátně léčena.
2. Zkušenosti
3. Konzistentně konzumuje >600 mg kofeinu denně a není schopen/ochotný snížit příjem kofeinu na
4. Nesouhlasí s ukončením jakékoli zakázané medikace nebo látek uvedených v protokolu.
5. V současné době kojí nebo plánuje kojit v průběhu studie. Kojící ženy musí souhlasit s tím, že nebudou kojit po dobu trvání studie (fáze dvojitě zaslepené léčby a fáze OLE) a po dobu 21 dnů po poslední dávce studovaného léku.
6. Účast na intervenční výzkumné studii zahrnující jiný zkoumaný lék nebo zařízení během 28 dnů před zařazením; pacienti, kteří podstoupí vymytí zkoumané medikace s alespoň 5 poločasy, mohou být zařazeni do dvojitě zaslepené léčebné fáze studie. Pacienti zvažující účast v jiné intervenční výzkumné studii ve fázi OLE se musí poradit s vyšetřovatelem, který bude konzultovat lékařský monitor.
7. Má primární diagnózu těžkého psychiatrického onemocnění.
8. Pacienti užívající antidepresiva, kteří alespoň 12 týdnů před screeningem nedostávali stabilní dávku svého antidepresiva; pro pacienty na stabilní dávce jejich antidepresiv po dobu alespoň 12 týdnů před screeningem, musí souhlasit s pokračováním ve stabilní dávce po dobu trvání dvojitě zaslepené léčebné fáze studie. Úpravy dávky budou povoleny ve fázi OLE. Ve dvojitě zaslepené léčebné fázi studie jsou antidepresiva, která jsou silnými inhibitory CYP2D6, vyloučena.
9. Má v anamnéze poruchy dýchání ve spánku nebo jinou základní poruchu spánku, která je podle názoru zkoušejícího hlavním faktorem přispívajícím k EDS pacienta.
10. Má diagnózu konečného onemocnění ledvin (ESRD; odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR]
11. Má diagnózu středně těžkého nebo těžkého poškození ledvin (eGFR ≥15 až ≤59 ml/min/1,73 m2) nebo středně těžké jaterní poškození (Child-Pugh B) při screeningu nebo během dvojitě zaslepené léčebné fáze.
12. Má rodinnou anamnézu náhlé srdeční smrti, nevysvětlitelné smrti nebo úmrtí na primární dysrytmii potenciálně spojenou s prodloužením QT intervalu u kteréhokoli člena rodiny (tj. příbuzného prvního stupně, jako je rodič, sourozenec nebo potomek).
13. Má v anamnéze nevysvětlitelné synkopy.
14. Má v anamnéze syndrom dlouhého korigovaného QT intervalu (QTc) nebo korigovaného QT intervalu pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) > 450 ms pro muže nebo > 470 ms pro ženy (QTcF = QT / 3√ RR) setrvalou fibrilací síní (AF) nebo vlevo ventrikulární ejekční frakce
15. Má v anamnéze zdokumentované symptomatické arytmie (např. EKG, Holterův monitor).

16. Abnormality elektrokardiogramu během 10sekundového 12svodového EKG při screeningu atrioventrikulárního bloku prvního stupně (AVB; PR interval >220 ms), QRS >120 ms, srdeční frekvence (HR)

    Poznámka: Ze studie nejsou vyloučeni pacienti s AVB 1. stupně s PR intervalem >220 msec, kteří jsou profylakticky léčeni povoleným implantovaným zařízením.

17. Na základě Holterova monitoru jakákoli epizoda AVB 3. stupně, jakákoli prodloužená epizoda AVB druhého stupně (>2 epizody během bdění, >6 epizod během spánku), jakákoli prodloužená epizoda AVB 2. stupně (>10 sekund), jakákoli delší asystolie než 3,5 sekundy, jakýkoli běh komorové tachykardie (VT) >6 tepů, časté běhy neudržované VT (>5/24 hodin), >400 PVC/24 hodin, AF nebo paroxysmální AF nebo časté nebo komplexní síňové arytmie.
18. Má v anamnéze srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
19. Má implantovaný defibrilátor nebo implantovaný biventrikulární kardiostimulátor. Poznámka: Mohou být zahrnuti pacienti s implantovanými univentrikulárními kardiostimulátory, kteří se používají profylakticky k prevenci nebo léčbě bradykardie nebo srdeční blokády.
20. Dostává léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
21. Má v anamnéze klinicky významnou hypokalemii nebo hypomagnezémii, kterou nelze adekvátně kontrolovat suplementací.
22. Má hladiny draslíku nebo hořčíku v séru, které jsou mimo normální referenční rozmezí a jsou při screeningu považovány za klinicky významné. Mohou být zahrnuti pacienti s mírnou hyperkalémií, která podle názoru zkoušejícího nepředstavuje hrozbu arytmie.

23. užívá současně léky, o kterých je známo, že jsou silným inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 2D6, silným induktorem CYP3A4; nebo centrálně působící antagonista receptoru histaminu 1 (H1R) (sedativní antihistaminikum).

    Poznámka: Pacienti, kteří podstoupí vymývání těchto léků s alespoň 5 poločasy, mohou být zařazeni do dvojitě zaslepené léčebné fáze studie.

    Poznámka: Během fáze OLE je povoleno použití silných inhibitorů CYP2D6 a silných induktorů CYP3A4; je však nutná úprava dávky pitolisantu. Ačkoli to není zakázáno během OLE fáze studie, je třeba se vyhnout použití centrálně působících nebo sedativních antagonistů H1R.

24. Je známým pomalým metabolizátorem CYP2D6 (PM).
25. Pravidelné používání (více než dvakrát týdně) jakékoli léčby podporující spánek, která by mohla ovlivnit EDS, a není ochoten omezit používání na maximálně dvakrát týdně během screeningu a po dobu trvání dvojitě zaslepené léčebné fáze studie (použití látky podporující spánek nejsou povoleny během jednoho dne před hodnocením souvisejícím se studií).
26. Má abnormální laboratorní hodnoty při screeningu, které jsou klinicky významné, jak určil zkoušející.
27. Zahájil jakoukoli novou nebo změnu v souvisejících zdravotních terapiích nebo intervencích, které mohou interferovat s výsledky studie do 28 dnů před randomizací a které jsou zakázány během dvojitě zaslepené léčebné fáze studie, na základě úsudku zkoušejícího.
28. Má současnou nebo nedávnou (do 1 roku) historii poruchy užívání návykových látek nebo poruchy závislosti, včetně poruch souvisejících s užíváním alkoholu a kofeinu, jak je definováno v Diagnostickém a statistickém manuálu duševních poruch, 5. vydání (DSM-V).
29. plánoval operaci během dvojitě zaslepené léčebné fáze studie; plánovaná operace je povolena během fáze OLE.
30. Má významné riziko spáchání sebevraždy nebo sebevraždy na základě anamnézy, rutinního psychiatrického vyšetření, úsudku vyšetřovatele nebo toho, kdo má odpověď „ano“ na jakoukoli jinou otázku než na otázky 1 až 3 na stupnici Columbia-Suicide Severity Rating Scale.
31. Na základě úsudku zkoušejícího je nevhodný pro studii z jakéhokoli důvodu, mimo jiné včetně nestabilního nebo nekontrolovaného zdravotního stavu nebo stavu, který by mohl narušovat provádění studie, matoucí interpretaci výsledků studie, představovat zdravotní riziko k pacientovi nebo narušit integritu studie.