Pitolisant 对 1 型强直性营养不良患者白天过度嗜睡和其他非肌肉症状的安全性和有效性

纳入标准：

1. 能够提供自愿的书面知情同意。
2. 已通过筛选访视的基因检测（胞嘧啶-胸腺嘧啶-鸟嘌呤 [CTG] 重复≥100）确诊为 DM1。
3. 入组时年龄在 18 至 65 岁之间的男性或女性患者。
4. 在筛选时对 EDS 的总体严重程度进行了中度或严重的临床总体严重性印象 (CGI-S) 评估。

5. 如果接受可能影响 EDS 的促醒治疗（包括兴奋剂、莫达非尼和阿莫达非尼）：

   1. 必须在筛选前服用稳定剂量至少 2 个月，并同意在研究的双盲治疗阶段期间继续稳定剂量（在 OLE 阶段将允许进行剂量调整）。
   2. 如果在筛选前 2 个月未服用稳定剂量，则在随机化前洗脱 5 个半衰期，并同意在研究的双盲治疗阶段期间停止这些治疗。
6. 在随机化之前 28 天清除大麻二酚和四氢大麻酚，并同意在研究的双盲治疗阶段期间保持关闭状态。
7. 能够在有或没有辅助装置的情况下独立行走（例如，允许使用手杖、助行器、矫形器）。
8. 有生育能力的女性患者 (FCBP) 必须在筛查访视时进行血清妊娠试验阴性，在基线访视时尿液妊娠试验呈阴性，并同意保持禁欲或使用有效的非激素避孕方法来避孕在研究期间和最后一剂研究药物后的 21 天内避免怀孕。
9. 研究者认为，患者能够理解并遵守口服研究药物的方案和给药。

排除标准：

1. 被诊断出另一种不同于 DM1 的遗传或染色体疾病，并且研究者认为未对其进行充分管理。
2. 经历
3. 每天持续摄入 >600 毫克的咖啡因，并且不能/不愿意将咖啡因摄入量减少到
4. 不同意停用方案中列出的任何违禁药物或物质。
5. 目前正在母乳喂养或计划在研究过程中进行母乳喂养。 哺乳期妇女必须同意在研究期间（双盲治疗阶段和 OLE 阶段）和研究药物最终剂量后的 21 天内不进行母乳喂养。
6. 在入组前 28 天内参与涉及另一种研究性药物或设备的介入性研究；接受至少 5 个半衰期的研究药物清除的患者可以参加研究的双盲治疗阶段。 考虑参与 OLE 阶段的另一项介入研究的患者必须咨询研究者，研究者将咨询医疗监督员。
7. 有严重精神疾病的初步诊断。
8. 服用抗抑郁药且在筛选前至少 12 周未服用稳定剂量的抗抑郁药的患者；对于在筛选前至少 12 周服用稳定剂量抗抑郁药的患者，必须同意在研究的双盲治疗阶段期间继续服用稳定剂量。 在 OLE 阶段将允许进行剂量调整。 在研究的双盲治疗阶段，强 CYP2D6 抑制剂的抗抑郁药被排除在外。
9. 有睡眠呼吸障碍或其他潜在睡眠障碍的病史，研究者认为这是患者 EDS 的主要促成因素。
10. 诊断为终末期肾病（ESRD；估计肾小球滤过率 [eGFR] 为
11. 诊断为中度或重度肾功能损害（eGFR ≥15 至 ≤59 mL/minute/1.73 m2) 或中度肝损伤 (Child-Pugh B) 在筛选或双盲治疗阶段。
12. 任何家庭成员（即一级亲属，如父母、兄弟姐妹或后代）有心源性猝死、不明原因死亡或原发性心律失常死亡的家族史，这些心律失常可能与 QT 间期延长有​​关。
13. 有不明原因的晕厥病史。
14. 有长校正 QT 间期 (QTc) 综合征或使用 Fridericia 公式校正 QT 间期 (QTcF) 的历史，男性 >450 毫秒或女性 >470 毫秒 (QTcF = QT / 3√ RR) 持续心房颤动 (AF) 或左心室射血分数
15. 有记录的症状性心律失常病史（例如心电图、动态心电图监测仪）。

16. 筛选一度房室传导阻滞（AVB；PR 间期 >220 毫秒）、QRS >120 毫秒、心率 (HR) 时的 10 秒 12 导联心电图心电图异常

    注意：PR 间期 >220 毫秒的 1 度 AVB 患者，使用允许的植入装置进行预防性治疗的患者未被排除在研究之外。

17. 基于 Holter 监测，任何三度 AVB 发作，任何二度 AVB 延长发作（醒着时 >2 次发作，睡眠时 >6 次发作），任何二度 AVB 延长发作（>10 秒），任何心搏停止时间更长超过 3.5 秒，任何一次室性心动过速 (VT) >6 次，非持续性 VT 频繁发作（>5/24 小时），>400 次 PVC/24 小时，AF 或阵发性 AF，或频繁或复杂的房性心律失常。
18. 有纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭病史。
19. 有植入式除颤器或植入式双心室起搏器。 注意：可能包括植入单心室起搏器的患者，这些起搏器用于预防或治疗心动过缓或心脏传导阻滞。
20. 正在接受已知会延长 QT 间期的药物治疗。
21. 有临床上显着的低钾血症或低镁血症的病史，不能通过补充剂充分控制。
22. 血清钾或镁水平超出正常参考范围，并在筛选时被认为具有临床意义。 研究者认为不会造成心律失常威胁的轻度高钾血症患者可能包括在内。

23. 正在接受已知为强细胞色素 P450 (CYP) 2D6 抑制剂、强 CYP3A4 诱导剂的合并用药；或中枢作用的组胺 1 受体 (H1R) 拮抗剂（镇静抗组胺药）。

    注意：接受这些药物至少 5 个半衰期清除的患者可能会被纳入研究的双盲治疗阶段。

    注意：在 OLE 阶段允许使用强 CYP2D6 抑制剂和强 CYP3A4 诱导剂；但是，需要调整 pitolisant 剂量。 尽管在研究的 OLE 阶段不禁止，但应避免使用中枢作用或镇静 H1R 拮抗剂。

24. 是已知的 CYP2D6 弱代谢者 (PM)。
25. 定期使用（每周超过两次）任何可能影响 EDS 的睡眠促进治疗，并且不愿意在筛选期间和研究的双盲治疗阶段期间将使用限制在每周不超过两次（使用研究相关评估前一天内不允许服用促睡眠剂）。
26. 在筛选时具有由研究者确定的具有临床意义的异常实验室值。
27. 根据研究者的判断，已在随机分组前 28 天内启动任何新的或改变的联合健康疗法或干预措施，这些疗法或干预措施可能会干扰研究结果，并且在研究的双盲治疗阶段被禁止。
28. 当前或近期（1 年内）有物质使用障碍或依赖障碍史，包括精神障碍诊断和统计手册第 5 版 (DSM-V) 中定义的酒精和咖啡因使用障碍。
29. 已计划在研究的双盲治疗阶段进行手术；在 OLE 阶段允许计划的手术。
30. 根据病史、常规精神病学检查、调查员的判断，或对哥伦比亚自杀严重程度评定量表问题 1 至 3 以外的任何问题的回答为“是”的人，具有自杀或自杀倾向的重大风险。
31. 根据研究者的判断，出于任何原因不适合研究，包括但不限于不稳定或不受控制的医疗状况或可能干扰研究进行、混淆研究结果的解释、构成健康风险给患者，或损害研究的完整性。