Безопасность и эффективность питолизанта при повышенной дневной сонливости и других немышечных симптомах у пациентов с миотонической дистрофией 1 типа

Критерии включения:

1. Способен дать добровольное письменное информированное согласие.
2. Имеет диагноз СД1, подтвержденный генетическим тестированием (цитозин-тимин-гуанин [CTG] повтор ≥100) во время скринингового визита.
3. Пациенты мужского или женского пола в возрасте от 18 до 65 лет на момент регистрации.
4. Имеет среднюю или тяжелую оценку общего клинического впечатления о тяжести (CGI-S) для общей тяжести СЭД при скрининге.

5. Если вы принимаете стимулирующее бодрствование лечение, которое может повлиять на СЭД (включая стимуляторы, модафинил и армодафинил):

   1. Должен быть на стабильной дозе в течение как минимум 2 месяцев до скрининга и согласен продолжать стабильную дозу на протяжении фазы двойного слепого лечения исследования (корректировка дозы будет разрешена на фазе OLE).
   2. Если не на стабильной дозе в течение 2 месяцев до скрининга, вымывание в течение 5 периодов полувыведения до рандомизации и согласие отказаться от этих видов лечения на время фазы двойного слепого лечения исследования.
6. Вымывание каннабидиола и тетрагидроканнабинола за 28 дней до рандомизации и согласие не принимать их на протяжении фазы двойного слепого лечения исследования.
7. Способность ходить самостоятельно со вспомогательными средствами или без них (например, трость, ходунки, ортезы разрешены).
8. Пациентка, являющаяся женщиной детородного возраста (FCBP), должна иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови во время скринингового визита и отрицательный тест мочи на беременность во время исходного визита и согласиться воздерживаться от употребления алкоголя или использовать эффективный метод негормональной контрацепции, чтобы предотвратить беременность на время исследования и в течение 21 дня после приема последней дозы исследуемого препарата.
9. По мнению исследователя, пациент способен понимать и соблюдать протокол и прием перорального исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Имеет диагноз другого генетического или хромосомного расстройства, отличного от СД1, и которое, по мнению исследователя, не лечится должным образом.
2. Опыт
3. Постоянно потребляет> 600 мг кофеина в день и не может/не хочет снижать потребление кофеина до
4. Не соглашается прекратить прием каких-либо запрещенных лекарств или веществ, перечисленных в протоколе.
5. В настоящее время кормит грудью или планирует кормить грудью в ходе исследования. Кормящие женщины должны согласиться не кормить грудью на протяжении всего исследования (фаза двойного слепого лечения и фаза OLE) и в течение 21 дня после последней дозы исследуемого препарата.
6. Участие в интервенционном исследовании с использованием другого исследуемого препарата или устройства в течение 28 дней до регистрации; пациенты, которые проходят вымывание исследуемого препарата в течение не менее 5 периодов полувыведения, могут быть включены в двойную слепую фазу исследования. Пациенты, рассматривающие возможность участия в другом интервенционном исследовании на этапе OLE, должны проконсультироваться с исследователем, который будет консультироваться с медицинским монитором.
7. Имеет первичный диагноз тяжелого психического заболевания.
8. Пациенты, принимающие антидепрессанты, которые не принимали стабильную дозу своего антидепрессанта в течение как минимум 12 недель до скрининга; для пациентов, получающих стабильную дозу своего антидепрессанта в течение как минимум 12 недель до скрининга, должны согласиться продолжать прием стабильной дозы на протяжении фазы двойного слепого лечения исследования. Корректировка дозы будет разрешена на этапе OLE. На этапе двойного слепого лечения исключаются антидепрессанты, являющиеся сильными ингибиторами CYP2D6.
9. Имеет в анамнезе нарушения дыхания во сне или другое основное расстройство сна, которое, по мнению исследователя, является основным фактором, способствующим СЭД пациента.
10. Имеет диагноз терминальной стадии почечной недостаточности (ТХПН; расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ]
11. Имеет диагноз умеренной или тяжелой почечной недостаточности (рСКФ от ≥15 до ≤59 мл/мин/1,73). m2) или умеренная печеночная недостаточность (класс B по шкале Чайлд-Пью) при скрининге или во время фазы двойного слепого лечения.
12. Имеет семейный анамнез внезапной сердечной смерти, необъяснимой смерти или смерти от первичной аритмии, потенциально связанной с удлинением интервала QT у любого члена семьи (т. е. родственника первой степени родства, такого как родитель, брат, сестра или потомство).
13. В анамнезе необъяснимые обмороки.
14. Имеет в анамнезе синдром удлиненного скорректированного интервала QT (QTc) или скорректированный интервал QT по формуле Фридериции (QTcF) >450 мс для мужчин или >470 мс для женщин (QTcF = QT / 3√ RR), устойчивую фибрилляцию предсердий (ФП) или левостороннюю фракция выброса желудочка
15. Имеет в анамнезе подтвержденные симптоматические аритмии (например, ЭКГ, холтеровское мониторирование).

16. Нарушения электрокардиограммы во время 10-секундной ЭКГ в 12 отведениях при скрининге атриовентрикулярной блокады первой степени (AVB; интервал PR> 220 мс), QRS> 120 мс, частота сердечных сокращений (ЧСС)

    Примечание. Из исследования не исключаются пациенты с АВБ 1-й степени с интервалом PR >220 мс, которые профилактически лечатся допустимым имплантированным устройством.

17. По данным холтеровского мониторирования любой эпизод АВБ 3-й степени, любой продолжительный эпизод АВБ 2-й степени (> 2 эпизодов в часы бодрствования, > 6 эпизодов во сне), любой продолжительный эпизод АВБ 2-й степени (> 10 секунд), любая более длительная асистолия более 3,5 секунд, любая серия желудочковой тахикардии (ЖТ) >6 ударов, частые серии неустойчивой ЖТ (>5/24 часа), >400 ЖЭ/24 часа, ФП или пароксизмальная ФП, частые или сложные предсердные аритмии.
18. Имеет в анамнезе сердечную недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
19. Имеет имплантированный дефибриллятор или имплантированный бивентрикулярный кардиостимулятор. Примечание. Могут быть включены пациенты с имплантированными одножелудочковыми кардиостимуляторами, которые используются профилактически для предотвращения или лечения брадикардии или блокады сердца.
20. Получает лекарство, которое, как известно, удлиняет интервал QT.
21. Имеет в анамнезе клинически значимую гипокалиемию или гипомагниемию, которые не могут адекватно контролироваться добавками.
22. Имеет уровни калия или магния в сыворотке, выходящие за пределы нормальных референтных диапазонов и считающиеся клинически значимыми при скрининге. Могут быть включены пациенты с легкой гиперкалиемией, которая, по мнению исследователя, не представляет угрозы аритмии.

23. Получает сопутствующее лекарство, которое, как известно, является сильным ингибитором цитохрома P450 (CYP) 2D6, сильным индуктором CYP3A4; или антагонист рецептора гистамина 1 (H1R) центрального действия (седативное антигистаминное средство).

    Примечание. Пациенты, у которых наблюдается вымывание этих препаратов в течение как минимум 5 периодов полувыведения, могут быть включены в двойную слепую фазу исследования.

    Примечание. Использование сильных ингибиторов CYP2D6 и сильных индукторов CYP3A4 разрешено во время фазы OLE; однако требуется коррекция дозы питолизанта. Хотя это и не запрещено во время фазы OLE исследования, следует избегать использования антагонистов H1R центрального действия или седативных препаратов.

24. Является известным плохим метаболизатором CYP2D6 (PM).
25. Регулярное использование (более двух раз в неделю) любых препаратов, улучшающих сон, которые могут повлиять на СЭД, и нежелание ограничивать использование не более двух раз в неделю во время скрининга и на протяжении фазы двойного слепого лечения исследования (использование прием стимуляторов сна не допускается в течение одного дня до оценки, связанной с исследованием).
26. Имеет аномальные лабораторные показатели при скрининге, которые являются клинически значимыми по определению исследователя.
27. В течение 28 дней до рандомизации инициировал какие-либо новые или изменения в родственных методах лечения или вмешательствах, которые могут повлиять на результаты исследования и которые запрещены во время фазы двойного слепого лечения на основании суждения исследователя.
28. Имеет текущую или недавнюю (в течение 1 года) историю расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, или расстройства зависимости, включая расстройства, связанные с употреблением алкоголя и кофеина, как это определено в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам, 5-е издание (DSM-V).
29. Запланировал хирургическое вмешательство на этапе двойного слепого лечения; плановая операция разрешена на этапе OLE.
30. Имеет значительный риск совершения самоубийства или суицидальных наклонностей на основании анамнеза, обычного психиатрического обследования, заключения следователя или имеет положительный ответ на любой вопрос, кроме вопросов с 1 по 3 по Колумбийской шкале оценки тяжести суицида.
31. По мнению исследователя, непригодна для исследования по любой причине, включая, помимо прочего, нестабильное или неконтролируемое состояние здоровья или состояние, которое может помешать проведению исследования, исказить интерпретацию результатов исследования, создать риск для здоровья. пациенту или поставить под угрозу целостность исследования.