A Pitolizant biztonságossága és hatékonysága túlzott nappali álmosság és egyéb nem izomzati tünetek esetén 1-es típusú myotóniás dystrophiában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Képes önkéntes, írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezést adni.
2. A DM1 diagnózisa genetikai vizsgálattal igazolt (citozin-timin-guanin [CTG] ismétlődés ≥100) a szűrővizsgálaton.
3. A felvétel időpontjában 18 és 65 év közötti férfi vagy női betegek.
4. A szűréskor mérsékelt vagy súlyos klinikai globális súlyossági benyomás (CGI-S) értékelése van az EDS általános súlyosságára vonatkozóan.

5. Ha olyan ébredést elősegítő kezelésben részesül, amely hatással lehet az EDS-re (beleértve a stimulánsokat, a modafinilt és az armodafinilt):

   1. A szűrés előtt legalább 2 hónapig stabil dózisban kell lennie, és bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálat kettős vak kezelési szakaszának időtartama alatt a stabil dózist alkalmazzák (az OLE fázisban az adag módosítása megengedett).
   2. Ha a szűrés előtt 2 hónapig nem alkalmazzák a stabil dózist, 5 felezési időn keresztül mossák ki a randomizálást, és vállalják, hogy a vizsgálat kettős vak kezelési fázisa alatt nem alkalmazzák ezeket a kezeléseket.
6. A kannabidiol és a tetrahidrokannabinol kimosása 28 napig a randomizálás előtt, és beleegyezik abba, hogy a vizsgálat kettős vak kezelési fázisának idejére kimarad.
7. Képes önállóan járni segédeszközzel vagy anélkül (pl. bot, gyalogló, ortézis megengedett).
8. A fogamzóképes nő (FCBP) szérum terhességi tesztjének negatívnak kell lennie a szűrővizsgálaton, és negatív vizelet terhességi teszttel kell rendelkeznie a kiindulási vizit során, és bele kell egyeznie abba, hogy absztinens marad, vagy hatékony nem hormonális fogamzásgátlási módszert alkalmaz. megakadályozzák a terhességet a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 21 napig.
9. A Vizsgáló véleménye szerint a beteg képes megérteni és betartani az orális vizsgálati gyógyszer protokollját és beadását.

Kizárási kritériumok:

1. Más genetikai vagy kromoszómális rendellenességet diagnosztizáltak, amely különbözik a DM1-től, és amelyet a vizsgáló véleménye szerint nem kezelnek megfelelően.
2. Tapasztalatok
3. Folyamatosan több mint 600 mg koffeint fogyaszt naponta, és nem tudja/nem akarja csökkenteni a koffeinbevitelt
4. Nem járul hozzá a protokollban felsorolt ​​tiltott gyógyszerek vagy anyagok megszüntetéséhez.
5. Jelenleg szoptat, vagy szoptatást tervez a vizsgálat ideje alatt. A szoptató nőknek bele kell egyezniük abba, hogy nem szoptatnak a vizsgálat időtartama alatt (kettős vak kezelési fázis és OLE fázis), valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 21 napig.
6. Részvétel egy másik vizsgálati gyógyszert vagy eszközt magában foglaló intervenciós kutatásban a beiratkozást megelőző 28 napon belül; Azok a betegek, akiknél egy vizsgálati gyógyszerből legalább 5 felezési idejű kimosás történik, be lehet vonni a vizsgálat kettős vak kezelési fázisába. Azoknak a betegeknek, akik az OLE fázisban egy másik intervenciós kutatási vizsgálatban kívánnak részt venni, konzultálniuk kell a vizsgálóval, aki konzultál az orvosi monitorral.
7. Súlyos pszichiátriai betegség elsődleges diagnózisa van.
8. Antidepresszánst szedő betegek, akik a szűrést megelőzően legalább 12 hétig nem kaptak stabil dózisú antidepresszánst; azoknak a betegeknek, akik a szűrés előtt legalább 12 hétig stabil dózisú antidepresszánsukat szedik, bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálat kettős-vak kezelési fázisának időtartama alatt továbbra is stabil adagot kapnak. Az OLE fázisban a dózis módosítása megengedett. A vizsgálat kettős vak kezelési fázisában az erős CYP2D6 gátló antidepresszánsok kizártak.
9. A kórelőzményében alvás közbeni légzési zavar vagy más mögöttes alvászavar szerepel, amely a Vizsgáló véleménye szerint a beteg EDS-ének fő tényezője.
10. Végstádiumú vesebetegség (ESRD; becsült glomeruláris filtrációs ráta [eGFR]) diagnózisa van
11. Mérsékelt vagy súlyos vesekárosodást diagnosztizáltak nála (eGFR ≥15-≤59 ml/perc/1,73 m2) vagy közepesen súlyos májkárosodás (Child-Pugh B) a szűréskor vagy a kettős vak kezelési fázis alatt.
12. Családi anamnézisében előfordult hirtelen szívhalál, megmagyarázhatatlan halálozás vagy olyan elsődleges ritmuszavar, amely potenciálisan QT-megnyúlással járhat együtt bármely családtagnál (azaz elsőfokú rokonnál, például szülőnél, testvérnél vagy utódnál).
13. Megmagyarázhatatlan ájulása van.
14. Hosszú korrigált QT-intervallum (QTc) szindróma vagy Fridericia képlet alapján korrigált QT-intervallum (QTcF) szerepel a kórelőzményében >450 msec férfiaknál vagy >470msec nőknél (QTcF = QT / 3√ RR), tartós pitvarfibrilláció (AF) vagy bal oldali kamrai ejekciós frakció
15. Dokumentált tüneti aritmiája van (pl. EKG, Holter monitor).

16. Elektrokardiogram eltérések 10 másodperces, 12 elvezetéses EKG során az első fokú atrioventrikuláris blokk szűrésekor (AVB; PR intervallum >220 msec), QRS >120 ms, pulzusszám (HR)

    Megjegyzés: A 220 msec-nél nagyobb PR intervallumú 1. fokú AVB-ben szenvedő betegeket, akiket profilaktikusan kezelnek engedélyezett beültetett eszközzel, nem zárják ki a vizsgálatból.

17. A Holter-monitor alapján a 3. fokú AVB bármely epizódja, a másodfokú AVB bármely elhúzódó epizódja (> 2 epizód ébrenlétben, > 6 epizód alvás közben), bármely elhúzódó 2. fokú AVB epizód (> 10 másodperc), minden hosszabb asystole 3,5 másodpercnél hosszabb kamrai tachycardia (VT) > 6 ütés, gyakori, nem tartós VT (>5/24 óra), >400 PVC/24 óra, AF vagy paroxizmális AF, vagy gyakori vagy összetett pitvari aritmiák.
18. A New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelenségben szenved.
19. Beültetett defibrillátorral vagy beültetett biventricularis pacemakerrel rendelkezik. Megjegyzés: A bradycardia vagy szívblokk megelőzésére vagy kezelésére profilaktikusan használt, beültetett univentricularis pacemakerrel rendelkező betegek is beletartozhatnak.
20. Olyan gyógyszert kap, amelyről ismert, hogy meghosszabbítja a QT-intervallumot.
21. Klinikailag jelentős hypokalaemia vagy hypomagnesaemia a kórelőzményében szerepel, amely kiegészítéssel nem szabályozható megfelelően.
22. A szérum kálium- vagy magnéziumszintje a normál referenciatartományon kívül esik, és a szűrés során klinikailag jelentősnek minősül. Olyan enyhe hyperkalaemiás betegek is bevonhatók, akik a vizsgáló véleménye szerint nem jelentenek aritmia veszélyt.

23. egyidejűleg olyan gyógyszert kap, amelyről ismert, hogy erős citokróm P450 (CYP) 2D6 gátló, erős CYP3A4 induktor; vagy központilag ható hisztamin 1 receptor (H1R) antagonista (nyugtató antihisztamin).

    Megjegyzés: Azok a betegek, akiknél ezeknek a gyógyszereknek a felezési ideje legalább 5, bekerülhet a vizsgálat kettős vak kezelési fázisába.

    Megjegyzés: Erős CYP2D6 inhibitorok és erős CYP3A4 induktorok használata megengedett az OLE fázis alatt; azonban a pitolisant adagjának módosítása szükséges. Bár a vizsgálat OLE fázisában nem tiltott, kerülni kell a központilag ható vagy nyugtató hatású H1R antagonisták használatát.

24. Ismert CYP2D6 gyenge metabolizáló (PM).
25. Bármilyen alvást elősegítő kezelés rendszeres (hetente több mint kétszer) használata, amely hatással lehet az EDS-re, és nem hajlandó heti kétszerinél többet korlátozni a szűrés alatt és a vizsgálat kettős vak kezelési szakasza alatt (használat Az alvást elősegítő szerek alkalmazása nem megengedett a vizsgálattal kapcsolatos értékeléseket megelőző egy napon belül).
26. Rendellenes laboratóriumi értékei vannak a szűréskor, amelyek klinikailag szignifikánsak a vizsgáló által megállapítottak szerint.
27. Bármilyen új vagy változást kezdeményezett a rokon egészségügyi terápiákban vagy beavatkozásokban, amelyek befolyásolhatják a vizsgálati eredményeket a randomizálást megelőző 28 napon belül, és amelyek a vizsgálat kettős vak kezelési szakaszában a vizsgáló ítélete alapján tilosak.
28. Jelenleg vagy a közelmúltban (1 éven belül) kábítószer-használati zavara vagy függőségi rendellenessége van, beleértve az alkohol- és koffeinhasználati zavarokat, a Mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyvének 5. kiadásában (DSM-V) meghatározottak szerint.
29. Műtétet tervezett a vizsgálat kettős vak kezelési szakaszában; tervezett műtét megengedett az OLE fázisban.
30. Jelentős az öngyilkosság vagy az öngyilkosság elkövetésének kockázata az előzmények, a rutin pszichiátriai vizsgálat, a nyomozó megítélése alapján, vagy aki a Columbia-Suicide Súlyossági Skála 1–3. kérdésétől eltérő bármely kérdésre „igen” választ ad.
31. A vizsgáló megítélése alapján bármilyen okból alkalmatlan a vizsgálatra, ideértve, de nem kizárólagosan, instabil vagy ellenőrizetlen egészségügyi állapotot, vagy olyan okot, amely zavarhatja a vizsgálat lefolytatását, megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, egészségügyi kockázatot jelenthet a beteg számára, vagy veszélyezteti a vizsgálat integritását.