Seguridad y eficacia de pitolisant en la somnolencia diurna excesiva y otros síntomas no musculares en pacientes con distrofia miotónica tipo 1

Criterios de inclusión:

1. Es capaz de proporcionar un consentimiento informado voluntario por escrito.
2. Tiene un diagnóstico de DM1 confirmado por pruebas genéticas (repetición de citosina-timina-guanina [CTG] de ≥100) de la visita de selección.
3. Pacientes masculinos o femeninos de 18 a 65 años en el momento de la inscripción.
4. Tiene una evaluación de la Impresión clínica global de gravedad (CGI-S) de moderada o grave para la gravedad general del SED en la selección.

5. Si está en un tratamiento que promueve la vigilia que podría afectar el EDS (incluidos estimulantes, modafinilo y armodafinilo):

   1. Debe estar en una dosis estable durante al menos 2 meses antes de la selección y aceptar continuar con la dosis estable durante la fase de tratamiento doble ciego del estudio (se permitirán ajustes de dosis en la fase OLE).
   2. Si no recibe una dosis estable durante 2 meses antes de la selección, lávese durante 5 semividas antes de la aleatorización y acepte permanecer fuera de estos tratamientos durante la fase de tratamiento doble ciego del estudio.
6. Eliminación de cannabidiol y tetrahidrocannabinol durante 28 días antes de la aleatorización y acepta permanecer fuera durante la fase de tratamiento doble ciego del estudio.
7. Capaz de caminar de forma independiente con o sin un dispositivo de asistencia (p. ej., bastón, andador, ortesis permitidas).
8. Una paciente que es una mujer en edad fértil (FCBP, por sus siglas en inglés) debe tener una prueba de embarazo en suero negativa en la visita de selección y una prueba de embarazo en orina negativa en la visita inicial y aceptar permanecer abstinente o usar un método anticonceptivo no hormonal eficaz para prevenir el embarazo durante la duración del estudio y durante 21 días después de la dosis final del fármaco del estudio.
9. En opinión del Investigador, el paciente es capaz de comprender y cumplir con el protocolo y la administración del fármaco del estudio por vía oral.

Criterio de exclusión:

1. Tiene un diagnóstico de otro trastorno genético o cromosómico que es distinto de DM1 y que no está siendo manejado adecuadamente en opinión del Investigador.
2. Experiencias
3. Consume constantemente >600 mg de cafeína por día y no puede/no quiere reducir la ingesta de cafeína a
4. No acepta suspender ningún medicamento o sustancia prohibidos enumerados en el protocolo.
5. Actualmente está amamantando o planea amamantar durante el transcurso del estudio. Las mujeres lactantes deben aceptar no amamantar durante la duración del estudio (fase de tratamiento doble ciego y fase OLE) y durante 21 días después de la dosis final del fármaco del estudio.
6. Participación en un estudio de investigación intervencionista que involucre otro medicamento o dispositivo en investigación en los 28 días anteriores a la inscripción; los pacientes que se someten a un lavado de un medicamento en investigación de al menos 5 vidas medias pueden inscribirse en la fase de tratamiento doble ciego del estudio. Los pacientes que consideren participar en otro estudio de investigación intervencionista en la Fase OLE deben consultar con el Investigador, quien consultará con el Monitor Médico.
7. Tiene un diagnóstico primario de enfermedad psiquiátrica grave.
8. Pacientes que toman antidepresivos que no han recibido una dosis estable de su antidepresivo durante al menos 12 semanas antes de la Selección; para los pacientes que reciben una dosis estable de su antidepresivo durante al menos 12 semanas antes de la selección, deben aceptar continuar con su dosis estable durante la fase de tratamiento doble ciego del estudio. Se permitirán ajustes de dosis en la Fase OLE. En la fase de tratamiento doble ciego del estudio, los antidepresivos que son inhibidores fuertes de CYP2D6 son excluyentes.
9. Tiene antecedentes de trastornos respiratorios durante el sueño u otro trastorno del sueño subyacente que, en opinión del investigador, es un factor contribuyente principal al SED del paciente.
10. Tiene un diagnóstico de enfermedad renal en etapa terminal (ESRD; tasa de filtración glomerular estimada [eGFR] de
11. Tiene un diagnóstico de insuficiencia renal moderada o grave (TFGe ≥15 a ≤59 ml/minuto/1,73 m2) o insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) en la selección o durante la fase de tratamiento doble ciego.
12. Tiene antecedentes familiares de muerte cardíaca súbita, muerte inexplicable o muerte por una arritmia primaria potencialmente asociada con la prolongación del intervalo QT en cualquier miembro de la familia (es decir, pariente de primer grado, como padre, hermano o hijo).
13. Tiene antecedentes de síncope inexplicable.
14. Tiene antecedentes de síndrome de intervalo QT corregido largo (QTc) o intervalo QT corregido usando la fórmula de Fridericia (QTcF) >450 mseg para hombres o >470 mseg para mujeres (QTcF = QT / 3√ RR) fibrilación auricular sostenida (FA) o fracción de eyección ventricular
15. Tiene antecedentes de arritmias sintomáticas documentadas (por ejemplo, ECG, monitor Holter).

16. Anomalías en el electrocardiograma durante un ECG de 10 segundos y 12 derivaciones en la detección de bloqueo auriculoventricular de primer grado (BAV; intervalo PR >220 mseg), QRS >120 mseg, frecuencia cardíaca (FC)

    Nota: Los pacientes con BAV de primer grado con un intervalo PR >220 ms, que reciben tratamiento profiláctico con un dispositivo implantado permitido, no están excluidos del estudio.

17. Basado en el monitor Holter, cualquier episodio de BAV de 3er grado, cualquier episodio prolongado de BAV de segundo grado (>2 episodios durante las horas de vigilia, >6 episodios durante el sueño), cualquier episodio prolongado de BAV de 2do grado (>10 segundos), cualquier asistolia más larga de 3,5 segundos, cualquier ciclo de taquicardia ventricular (TV) >6 latidos, ciclos frecuentes de TV no sostenida (>5/24 horas), >400 CVP/24 horas, FA o FA paroxística, o arritmias auriculares frecuentes o complejas.
18. Tiene antecedentes de insuficiencia cardíaca clase III o clase IV de la New York Heart Association (NYHA).
19. Tiene un desfibrilador implantado o un marcapasos biventricular implantado. Nota: Pueden incluirse pacientes con marcapasos univentriculares implantados que se utilizan de forma profiláctica para prevenir o tratar la bradicardia o el bloqueo cardíaco.
20. Está recibiendo un medicamento que se sabe que prolonga el intervalo QT.
21. Tiene antecedentes de hipopotasemia o hipomagnesemia clínicamente significativa que no puede controlarse adecuadamente con suplementos.
22. Tiene niveles séricos de potasio o magnesio que están fuera de los rangos de referencia normales y se consideran clínicamente significativos en la selección. Se pueden incluir pacientes con hiperpotasemia leve que, en opinión del investigador, no represente una amenaza de arritmia.

23. Está recibiendo un medicamento concomitante que se sabe que es un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 2D6, un inductor potente del CYP3A4; o un antagonista del receptor de histamina 1 (H1R) de acción central (antihistamínico sedante).

    Nota: Los pacientes que se someten a un lavado de estos medicamentos de al menos 5 vidas medias pueden inscribirse en la fase de tratamiento doble ciego del estudio.

    Nota: se permite el uso de inhibidores potentes de CYP2D6 e inductores potentes de CYP3A4 durante la fase OLE; sin embargo, se requiere un ajuste de la dosis de pitolisant. Aunque no está prohibido durante la Fase OLE del estudio, se debe evitar el uso de antagonistas H1R de acción central o sedantes.

24. Es un conocido metabolizador lento (PM) de CYP2D6.
25. Uso regular (más de dos veces por semana) de cualquier tratamiento que promueva el sueño que podría afectar el SED y no estar dispuesto a limitar el uso a no más de dos veces por semana durante la selección y durante la fase de tratamiento doble ciego del estudio (uso de agentes que promueven el sueño no están permitidos dentro del día anterior a las evaluaciones relacionadas con el estudio).
26. Tiene valores de laboratorio anormales en la selección que son clínicamente significativos según lo determine el investigador.
27. Ha iniciado cualquier terapia o intervención de salud nueva o modificada que pueda interferir con los resultados del estudio dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización y que esté prohibida durante la fase de tratamiento doble ciego del estudio, según el criterio del investigador.
28. Tiene un historial actual o reciente (dentro de 1 año) de un trastorno por uso de sustancias o un trastorno de dependencia, incluidos los trastornos por uso de alcohol y cafeína según se define en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, 5.ª edición (DSM-V).
29. Ha planificado una cirugía durante la fase de tratamiento doble ciego del estudio; la cirugía planificada está permitida durante la Fase OLE.
30. Tiene un riesgo significativo de cometer suicidio o tendencias suicidas según la historia clínica, el examen psiquiátrico de rutina, el juicio del investigador, o que tiene una respuesta de "sí" en cualquier pregunta que no sean las preguntas 1 a 3 en la escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia.
31. Según el juicio del investigador, es inadecuado para el estudio por cualquier motivo, incluidos, entre otros, una afección médica inestable o descontrolada o una que podría interferir con la realización del estudio, confundir la interpretación de los resultados del estudio, representar un riesgo para la salud al paciente, o comprometer la integridad del estudio.