Sicurezza ed efficacia di Pitolisant sull'eccessiva sonnolenza diurna e altri sintomi non muscolari nei pazienti con distrofia miotonica di tipo 1

Criterio di inclusione:

1. È in grado di fornire un consenso informato volontario e scritto.
2. - Ha una diagnosi di DM1 confermata da test genetici (citosina-timina-guanina [CTG] ripetuta ≥100) dalla visita di screening.
3. Pazienti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 65 anni al momento dell'arruolamento.
4. Ha una valutazione CGI-S (Clinical Global Impression of Severity) di moderata o grave per la gravità complessiva dell'EDS allo screening.

5. Se su un trattamento che promuove la veglia che potrebbe influenzare l'EDS (inclusi stimolanti, modafinil e armodafinil):

   1. Deve assumere una dose stabile per almeno 2 mesi prima dello screening e accettare di continuare la dose stabile per la durata della fase di trattamento in doppio cieco dello studio (gli aggiustamenti della dose saranno consentiti nella fase OLE).
   2. Se non su una dose stabile per 2 mesi prima dello screening, washout per 5 emivite prima della randomizzazione e accettare di rimanere senza questi trattamenti per la durata della fase di trattamento in doppio cieco dello studio.
6. Washout di cannabidiolo e tetraidrocannabinolo per 28 giorni prima della randomizzazione e accettare di rimanere fuori per la durata della fase di trattamento in doppio cieco dello studio.
7. In grado di camminare in modo indipendente con o senza un dispositivo di assistenza (ad esempio, bastone, deambulatore, ortesi consentiti).
8. Una paziente che è una donna in età fertile (FCBP) deve avere un test di gravidanza su siero negativo alla visita di screening e un test di gravidanza sulle urine negativo alla visita di base e accettare di rimanere astinente o utilizzare un metodo efficace di contraccezione non ormonale per prevenire la gravidanza per la durata dello studio e per 21 giorni dopo la dose finale del farmaco in studio.
9. Secondo l'opinione dello sperimentatore, il paziente è in grado di comprendere e rispettare il protocollo e la somministrazione orale del farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Ha una diagnosi di un altro disturbo genetico o cromosomico che è distinto dal DM1 e che non viene gestito adeguatamente secondo l'opinione dello sperimentatore.
2. Esperienze
3. Consuma costantemente >600 mg di caffeina al giorno e non è in grado/non vuole ridurre l'assunzione di caffeina a
4. Non accetta di interrompere qualsiasi farmaco o sostanza proibita elencata nel protocollo.
5. Attualmente sta allattando o sta pianificando di allattare nel corso dello studio. Le donne che allattano devono accettare di non allattare al seno per la durata dello studio (fase di trattamento in doppio cieco e fase OLE) e per 21 giorni dopo la dose finale del farmaco in studio.
6. Partecipazione a uno studio di ricerca interventistica che coinvolge un altro farmaco o dispositivo sperimentale nei 28 giorni precedenti l'arruolamento; i pazienti che subiscono un washout di un farmaco sperimentale di almeno 5 emivite possono essere arruolati nella fase di trattamento in doppio cieco dello studio. I pazienti che prendono in considerazione la partecipazione a un altro studio di ricerca interventistica nella fase OLE devono consultare lo sperimentatore che si consulterà con il monitor medico.
7. Ha una diagnosi primaria di grave malattia psichiatrica.
8. Pazienti che assumono antidepressivi che non hanno assunto una dose stabile del loro antidepressivo per almeno 12 settimane prima dello screening; per i pazienti che assumono una dose stabile del loro antidepressivo per almeno 12 settimane prima dello screening, devono accettare di continuare la loro dose stabile per la durata della fase di trattamento in doppio cieco dello studio. Gli aggiustamenti della dose saranno consentiti nella fase OLE. Nella fase di trattamento in doppio cieco dello studio, gli antidepressivi che sono forti inibitori del CYP2D6 sono esclusi.
9. Ha una storia di disturbi respiratori del sonno o un altro disturbo del sonno sottostante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è un fattore che contribuisce principalmente all'EDS del paziente.
10. Ha una diagnosi di malattia renale allo stadio terminale (ESRD; velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] di
11. Ha una diagnosi di compromissione renale moderata o grave (eGFR da ≥15 a ≤59 ml/minuto/1,73 m2) o compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) allo screening o durante la fase di trattamento in doppio cieco.
12. Ha una storia familiare di morte cardiaca improvvisa, morte inspiegabile o morte per un'aritmia primaria potenzialmente associata al prolungamento dell'intervallo QT in qualsiasi membro della famiglia (cioè parente di primo grado come genitore, fratello o prole).
13. Ha una storia di sincope inspiegabile.
14. Ha una storia di sindrome dell'intervallo QT lungo corretto (QTc) o intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >450 msec per i maschi o >470 msec per le femmine (QTcF = QT / 3√ RR) fibrillazione atriale sostenuta (FA) o sinistra frazione di eiezione ventricolare
15. Ha una storia di aritmie sintomatiche documentate (ad es. ECG, monitor Holter).

16. Anomalie dell'elettrocardiogramma durante un ECG a 12 derivazioni di 10 secondi allo screening del blocco atrioventricolare di primo grado (AVB; intervallo PR >220 msec), QRS >120 msec, frequenza cardiaca (HR)

    Nota: i pazienti con AVB di 1° grado con un intervallo PR >220 msec, trattati profilatticamente con un dispositivo impiantato consentito non sono esclusi dallo studio.

17. Sulla base del monitoraggio Holter, qualsiasi episodio di 3° grado AVB, qualsiasi episodio prolungato di 2° grado AVB (>2 episodi durante le ore di veglia, >6 episodi durante il sonno), qualsiasi episodio prolungato di 2° grado AVB (>10 secondi), qualsiasi asistolia più lunga superiore a 3,5 secondi, qualsiasi ciclo di tachicardia ventricolare (TV) >6 battiti, cicli frequenti di TV non sostenuta (>5/24 ore), >400 PVC/24 ore, FA o FA parossistica o aritmie atriali frequenti o complesse.
18. Ha una storia di insufficienza cardiaca di classe III o classe IV della New York Heart Association (NYHA).
19. Ha un defibrillatore impiantato o un pacemaker biventricolare impiantato. Nota: possono essere inclusi pazienti con pacemaker univentricolari impiantati utilizzati a scopo profilattico per prevenire o curare la bradicardia o il blocco cardiaco.
20. Sta ricevendo un farmaco noto per prolungare l'intervallo QT.
21. Ha una storia di ipokaliemia o ipomagnesiemia clinicamente significativa che non può essere adeguatamente controllata dall'integrazione.
22. Ha livelli sierici di potassio o magnesio che sono al di fuori dei normali intervalli di riferimento e considerati clinicamente significativi allo screening. Possono essere inclusi i pazienti con lieve iperkaliemia che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non rappresenta una minaccia di aritmia.

23. Sta ricevendo un farmaco concomitante noto per essere un forte inibitore del citocromo P450 (CYP) 2D6, un forte induttore del CYP3A4; o un antagonista del recettore dell'istamina 1 (H1R) ad azione centrale (antistaminico sedativo).

    Nota: i pazienti che subiscono un washout di questi farmaci di almeno 5 emivite possono essere arruolati nella fase di trattamento in doppio cieco dello studio.

    Nota: l'uso di forti inibitori del CYP2D6 e forti induttori del CYP3A4 è consentito durante la fase OLE; tuttavia, è necessario un aggiustamento della dose di pitolisant. Sebbene non proibito durante la fase OLE dello studio, l'uso di antagonisti H1R ad azione centrale o sedativi dovrebbe essere evitato.

24. È un noto metabolizzatore lento (PM) del CYP2D6.
25. Uso regolare (più di due volte a settimana) di eventuali trattamenti che favoriscono il sonno che potrebbero influenzare l'EDS e non disposti a limitare l'uso a non più di due volte a settimana durante lo screening e per la durata della fase di trattamento in doppio cieco dello studio (uso di agenti che promuovono il sonno non sono consentiti entro un giorno prima delle valutazioni relative allo studio).
26. Ha valori di laboratorio anormali allo screening che sono clinicamente significativi come determinato dallo sperimentatore.
27. Ha avviato qualsiasi nuova o modifica di terapie o interventi sanitari affini che possono interferire con i risultati dello studio entro 28 giorni prima della randomizzazione e che sono vietati durante la fase di trattamento in doppio cieco dello studio, in base al giudizio dello sperimentatore.
28. Ha una storia attuale o recente (entro 1 anno) di un disturbo da uso di sostanze o disturbo da dipendenza, inclusi i disturbi da uso di alcol e caffeina come definiti nel Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, 5a edizione (DSM-V).
29. Ha pianificato un intervento chirurgico durante la fase di trattamento in doppio cieco dello studio; l'intervento chirurgico pianificato è consentito durante la fase OLE.
30. Ha un rischio significativo di commettere suicidio o suicidalità in base alla storia, all'esame psichiatrico di routine, al giudizio dell'investigatore o che ha una risposta "sì" su qualsiasi domanda diversa dalle domande da 1 a 3 sulla scala di valutazione della gravità del suicidio della Columbia.
31. Sulla base del giudizio dello Sperimentatore, non è idoneo per lo studio per qualsiasi motivo, incluso ma non limitato a una condizione medica instabile o incontrollata o che potrebbe interferire con la conduzione dello studio, confondere l'interpretazione dei risultati dello studio, rappresentare un rischio per la salute al paziente o compromettere l'integrità dello studio.