Säkerhet och effekt av pitolisant vid överdriven sömnighet under dagtid och andra icke-muskulära symtom hos patienter med myotonisk dystrofi typ 1

Inklusionskriterier:

1. Kan ge frivilligt, skriftligt informerat samtycke.
2. Har en diagnos på DM1 bekräftad genom genetisk testning (cytosin-tymin-guanin [CTG] upprepning på ≥100) från screeningbesöket.
3. Manliga eller kvinnliga patienter i åldern 18 till 65 år vid tidpunkten för inskrivningen.
4. Har en Clinical Global Impression of Severity (CGI-S) bedömning av måttlig eller svår för övergripande svårighetsgrad av EDS vid screening.

5. Om på en väckningsfrämjande behandling som kan påverka EDS (inklusive stimulantia, modafinil och armodafinil):

   1. Måste ha en stabil dos i minst 2 månader före screening och samtycka till att fortsätta med den stabila dosen under hela studiens dubbelblinda behandlingsfas (dosjusteringar kommer att tillåtas i OLE-fasen).
   2. Om den inte har fått en stabil dos under 2 månader före screening, tvättas bort i 5 halveringstider före randomisering och samtycker till att förbli borta från dessa behandlingar under den dubbelblinda behandlingsfasen i studien.
6. Uttvättning av cannabidiol och tetrahydrocannabinol i 28 dagar före randomisering och samtycker till att vara ledig under hela studiens dubbelblinda behandlingsfas.
7. Kunna gå självständigt med eller utan hjälpmedel (t.ex. käpp, rullator, ortoser tillåtna).
8. En patient som är en kvinna i fertil ålder (FCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screeningbesöket och negativt uringraviditetstest vid baslinjebesöket och samtycka till att förbli abstinent eller använda en effektiv metod för icke-hormonell preventivmedel för att förhindra graviditet under hela studien och i 21 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
9. Enligt utredarens uppfattning är patienten kapabel att förstå och följa protokollet och administreringen av oralt studieläkemedel.

Exklusions kriterier:

1. Har en diagnos av en annan genetisk eller kromosomal störning som skiljer sig från DM1 och som inte hanteras adekvat enligt utredarens uppfattning.
2. Erfarenheter
3. Konsumerar konsekvent >600 mg koffein per dag och är oförmögen/ovillig att minska koffeinintaget till
4. Går inte med på att avbryta användningen av förbjudna läkemedel eller substanser som anges i protokollet.
5. Ammar för närvarande eller planerar att amma under studiens gång. Ammande kvinnor måste gå med på att inte amma under hela studien (dubbelblind behandlingsfas och OLE-fas) och under 21 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
6. Deltagande i en interventionell forskningsstudie som involverar en annan prövningsläkemedel eller enhet under de 28 dagarna före inskrivningen; Patienter som genomgår en tvättning av ett prövningsläkemedel på minst 5 halveringstider kan inkluderas i studiens dubbelblinda behandlingsfas. Patienter som överväger att delta i en annan interventionell forskningsstudie i OLE-fasen måste rådgöra med utredaren som kommer att rådgöra med Medical Monitor.
7. Har en primär diagnos av allvarlig psykiatrisk sjukdom.
8. Patienter som tar antidepressiva läkemedel som inte har tagit en stabil dos av sitt antidepressiva läkemedel i minst 12 veckor före screening; för patienter som fått en stabil dos av sitt antidepressiva läkemedel i minst 12 veckor före screening, måste gå med på att fortsätta sin stabila dos under hela studiens dubbelblinda behandlingsfas. Dosjusteringar kommer att tillåtas i OLE-fasen. I den dubbelblinda behandlingsfasen av studien är antidepressiva medel som är starka CYP2D6-hämmare uteslutande.
9. Har en historia av sömnstörd andning eller annan underliggande sömnstörning som enligt utredarens uppfattning är en huvudsaklig bidragande faktor till patientens EDS.
10. Har diagnosen njursjukdom i slutstadiet (ESRD; uppskattad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] av
11. Har diagnosen måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥15 till ≤59 ml/minut/1,73 m2) eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) vid screening eller under den dubbelblinda behandlingsfasen.
12. Har en familjehistoria med plötslig hjärtdöd, oförklarlig död eller dödsfall till följd av en primär dysrytmi som potentiellt är associerad med QT-förlängning hos någon familjemedlem (dvs. första gradens släkting som förälder, syskon eller avkomma).
13. Har en historia av oförklarlig synkope.
14. Har en historia av långt korrigerat QT-intervall (QTc)-syndrom eller korrigerat QT-intervall med Fridericias formel (QTcF) >450 msek för män eller >470 msek för kvinnor (QTcF = QT / 3√ RR) ihållande förmaksflimmer (AF) eller vänster ventrikulär ejektionsfraktion
15. Har en historia av dokumenterade symtomatiska arytmier (t.ex. EKG, Holter-monitor).

16. Elektrokardiogramavvikelser under ett 10-sekunders 12-avlednings-EKG vid screening av första gradens atrioventrikulärt block (AVB; PR-intervall >220 ms), QRS >120 ms, hjärtfrekvens (HR)

    Obs: Patienter med 1:a gradens AVB med ett PR-intervall >220 msek, som behandlas profylaktiskt med en tillåten implanterad enhet, exkluderas inte från studien.

17. Baserat på Holter-monitor, alla episoder av 3:e gradens AVB, alla förlängda episoder av andra gradens AVB (>2 episoder under vakna timmar, >6 episoder under sömnen), alla långvariga episoder av 2:a gradens AVB (>10 sekunder), någon längre asystoli än 3,5 sekunder, varje körning av ventrikulär takykardi (VT) >6 slag, frekventa körningar av icke-ihållande VT (>5/24 timmar), >400 PVCs/24 timmar, AF eller paroxysmal AF, eller frekventa eller komplexa förmaksarytmier.
18. Har en historia av New York Heart Association (NYHA) klass III eller klass IV hjärtsvikt.
19. Har en implanterad defibrillator eller implanterad biventrikulär pacemaker. Obs: Patienter med implanterade univentrikulära pacemakers som används profylaktiskt för att förebygga eller behandla bradykardi eller hjärtblockering kan inkluderas.
20. Får ett läkemedel som är känt för att förlänga QT-intervallet.
21. Har en historia av kliniskt signifikant hypokalemi eller hypomagnesemi som inte kan kontrolleras adekvat genom tillskott.
22. Har serumkalium- eller magnesiumnivåer som ligger utanför de normala referensintervallen och anses vara kliniskt signifikanta vid screening. Patienter med mild hyperkalemi som enligt utredaren inte utgör ett arytmihot kan inkluderas.

23. får en samtidig medicinering som är känd för att vara en stark cytokrom P450 (CYP) 2D6-hämmare, en stark CYP3A4-inducerare; eller en centralt verkande histamin 1 receptor (H1R) antagonist (sederande antihistamin).

    Obs: Patienter som genomgår en tvättning av dessa mediciner med minst 5 halveringstider kan inkluderas i studiens dubbelblinda behandlingsfas.

    Obs: Användning av starka CYP2D6-hämmare och starka CYP3A4-inducerare är tillåten under OLE-fasen; dock krävs justering av pitolisantdosen. Även om det inte är förbjudet under OLE-fasen av studien, bör användning av centralt verkande eller sederande H1R-antagonister undvikas.

24. Är en känd CYP2D6 dålig metaboliserare (PM).
25. Regelbunden användning (mer än två gånger i veckan) av sömnbefrämjande behandlingar som kan påverka EDS och inte villig att begränsa användningen till högst två gånger per vecka under screening och under hela studiens dubbelblinda behandlingsfas (använd av sömnbefrämjande medel är inte tillåtna inom en dag före studierelaterade bedömningar).
26. Har onormala laboratorievärden vid screening som är kliniskt signifikanta som fastställts av utredaren.
27. Har initierat någon ny eller förändring i allierade hälsoterapier eller interventioner som kan störa studieresultaten inom 28 dagar före randomisering och som är förbjudna under studiens dubbelblinda behandlingsfas, baserat på utredarens bedömning.
28. Har en aktuell eller nyligen (inom 1 år) historia av en missbruksstörning eller beroendestörning, inklusive alkohol- och koffeinmissbruksstörningar enligt definitionen i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5:e upplagan (DSM-V).
29. Har planerat operation under studiens dubbelblinda behandlingsfas; planerad operation är tillåten under OLE-fasen.
30. Har en betydande risk att begå självmord eller suicidalitet baserat på historia, rutinmässig psykiatrisk undersökning, utredarens bedömning, eller som har svaret "ja" på någon annan fråga än frågorna 1 till 3 på Columbia-Suicide Severity Rating Scale.
31. Baserat på utredarens bedömning, är olämplig för studien av någon anledning, inklusive men inte begränsat till ett instabilt eller okontrollerat medicinskt tillstånd eller ett som kan störa genomförandet av studien, förvirrad tolkning av studieresultat, utgöra en hälsorisk patienten, eller äventyra studiens integritet.