Bezpieczeństwo i skuteczność pitolisantu w leczeniu nadmiernej senności w ciągu dnia i innych objawów pozamięśniowych u pacjentów z dystrofią miotoniczną typu 1

Kryteria przyjęcia:

1. Jest w stanie wyrazić dobrowolną, pisemną świadomą zgodę.
2. Ma rozpoznanie DM1 potwierdzone badaniem genetycznym (powtórzenie cytozyny-tyminy-guaniny [CTG] ≥100) z wizyty przesiewowej.
3. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku od 18 do 65 lat w momencie rejestracji.
4. Posiada ocenę CGI-S (Clinical Global Impression of Severity) jako umiarkowaną lub ciężką dla ogólnej ciężkości EDS podczas badania przesiewowego.

5. Jeśli stosujesz leczenie pobudzające, które może wpływać na EDS (w tym stymulanty, modafinil i armodafinil):

   1. Musi przyjmować stabilną dawkę przez co najmniej 2 miesiące przed badaniem przesiewowym i wyrazić zgodę na kontynuowanie stabilnej dawki przez czas trwania fazy leczenia z podwójnie ślepą próbą badania (dostosowanie dawki będzie dozwolone w fazie OLE).
   2. Jeśli nie przyjmujesz stabilnej dawki przez 2 miesiące przed badaniem przesiewowym, wypłucz przez 5 okresów półtrwania przed randomizacją i zgódź się na niestosowanie tych terapii na czas trwania fazy leczenia z podwójnie ślepą próbą badania.
6. Wypłukanie kannabidiolu i tetrahydrokannabinolu przez 28 dni przed randomizacją i zgoda na pozostanie nieaktywnym przez cały czas fazy badania z podwójnie ślepą próbą.
7. Zdolny do samodzielnego chodzenia z urządzeniem wspomagającym lub bez niego (np. laska, chodzik, dozwolone ortezy).
8. Pacjentka będąca kobietą w wieku rozrodczym (FCBP) musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas wizyty przesiewowej i ujemny wynik testu ciążowego z moczu podczas wizyty wyjściowej oraz wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji lub stosowanie skutecznej metody antykoncepcji niehormonalnej w celu zapobiegać ciąży przez czas trwania badania i przez 21 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
9. W opinii badacza pacjent jest w stanie zrozumieć i zastosować się do protokołu i podania doustnego badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Ma rozpoznanie innego zaburzenia genetycznego lub chromosomalnego, które różni się od DM1 i które zdaniem badacza nie jest odpowiednio leczone.
2. Doświadczenie
3. Konsekwentnie spożywa >600 mg kofeiny dziennie i nie może/nie chce ograniczyć spożycia kofeiny do
4. Nie wyraża zgody na odstawienie jakichkolwiek zabronionych leków lub substancji wymienionych w protokole.
5. Obecnie karmi piersią lub planuje karmić piersią w trakcie badania. Kobiety w okresie laktacji muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią w czasie trwania badania (faza leczenia metodą podwójnie ślepej próby i faza OLE) oraz przez 21 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
6. Udział w interwencyjnym badaniu badawczym obejmującym inny eksperymentalny lek lub urządzenie w ciągu 28 dni przed włączeniem; pacjenci, u których następuje wypłukanie badanego leku o co najmniej 5 okresach półtrwania, mogą zostać włączeni do fazy badania z podwójnie ślepą próbą. Pacjenci rozważający udział w innym badaniu interwencyjnym w fazie OLE muszą skonsultować się z Badaczem, który skonsultuje się z Monitorem Medycznym.
7. Ma pierwotną diagnozę ciężkiej choroby psychicznej.
8. Pacjenci przyjmujący leki przeciwdepresyjne, którzy nie przyjmowali stałej dawki leku przeciwdepresyjnego przez co najmniej 12 tygodni przed badaniem przesiewowym; w przypadku pacjentów przyjmujących stabilną dawkę leku przeciwdepresyjnego przez co najmniej 12 tygodni przed badaniem przesiewowym muszą wyrazić zgodę na kontynuowanie przyjmowania stałej dawki przez cały czas trwania fazy leczenia prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby. Dostosowanie dawki będzie dozwolone w fazie OLE. W fazie badania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby leki przeciwdepresyjne, które są silnymi inhibitorami CYP2D6, są wykluczane.
9. Ma historię zaburzeń oddychania podczas snu lub innych podstawowych zaburzeń snu, które w opinii badacza są głównym czynnikiem przyczyniającym się do EDS pacjenta.
10. Ma rozpoznanie schyłkowej niewydolności nerek (ESRD; szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] na
11. Ma rozpoznaną umiarkowaną lub ciężką niewydolność nerek (eGFR ≥15 do ≤59 ml/min/1,73 m2) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) podczas badania przesiewowego lub fazy leczenia prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby.
12. Ma historię rodzinną nagłej śmierci sercowej, niewyjaśnionej śmierci lub śmierci z powodu pierwotnej arytmii potencjalnie związanej z wydłużeniem odstępu QT u któregokolwiek członka rodziny (tj. krewnego pierwszego stopnia, takiego jak rodzic, rodzeństwo lub potomstwo).
13. Ma historię niewyjaśnionych omdleń.
14. ma w wywiadzie zespół długiego skorygowanego odstępu QT (QTc) lub skorygowanego odstępu QT według wzoru Fridericii (QTcF) >450 ms dla mężczyzn lub >470 ms dla kobiet (QTcF = QT / 3√ RR) utrwalone migotanie przedsionków (AF) lub lewostronne migotanie przedsionków frakcja wyrzutowa komór
15. Ma historię udokumentowanych objawowych zaburzeń rytmu (np. EKG, monitor Holtera).

16. Nieprawidłowości elektrokardiogramu podczas 10-sekundowego, 12-odprowadzeniowego EKG podczas badania przesiewowego bloku przedsionkowo-komorowego pierwszego stopnia (AVB; odstęp PR >220 ms), zespołu QRS >120 ms, częstości akcji serca (HR)

    Uwaga: Pacjenci z AVB I stopnia z odstępem PR >220 ms leczeni profilaktycznie dopuszczalnym wszczepionym urządzeniem nie są wykluczani z badania.

17. Na podstawie monitora Holtera każdy epizod AVB 3. stopnia, każdy przedłużający się epizod AVB drugiego stopnia (>2 epizody w czasie czuwania, >6 epizodów podczas snu), każdy przedłużony epizod AVB 2. stopnia (>10 sekund), dowolna dłuższa asystolia niż 3,5 sekundy, jakikolwiek przebieg częstoskurczu komorowego (VT) >6 uderzeń, częste epizody nieutrwalonego częstoskurczu komorowego (>5/24 godzin), >400 PVC/24 godziny, AF lub napadowe AF lub częste lub złożone zaburzenia rytmu przedsionkowego.
18. Ma historię niewydolności serca klasy III lub IV wg New York Heart Association (NYHA).
19. Ma wszczepiony defibrylator lub wszczepiony stymulator dwukomorowy. Uwaga: Pacjenci z wszczepionymi stymulatorami jednokomorowymi, które są stosowane profilaktycznie w zapobieganiu lub leczeniu bradykardii lub bloku serca, mogą zostać włączeni do badania.
20. Otrzymuje lek, o którym wiadomo, że wydłuża odstęp QT.
21. Ma historię klinicznie istotnej hipokaliemii lub hipomagnezemii, których nie można odpowiednio kontrolować poprzez suplementację.
22. Ma poziomy potasu lub magnezu w surowicy, które wykraczają poza normalne zakresy referencyjne i zostały uznane za istotne klinicznie podczas badań przesiewowych. Pacjenci z łagodną hiperkaliemią, która w opinii badacza nie stwarza zagrożenia arytmią, mogą zostać włączeni do badania.

23. otrzymuje jednocześnie lek, o którym wiadomo, że jest silnym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 2D6, silnym induktorem CYP3A4; lub działający ośrodkowo antagonista receptora histaminy 1 (H1R) (środek przeciwhistaminowy o działaniu uspokajającym).

    Uwaga: Pacjenci, którzy przechodzą wypłukiwanie tych leków przez co najmniej 5 okresów półtrwania, mogą zostać włączeni do fazy badania z podwójnie ślepą próbą.

    Uwaga: Podczas fazy OLE dozwolone jest stosowanie silnych inhibitorów CYP2D6 i silnych induktorów CYP3A4; wymagane jest jednak dostosowanie dawki pitolisantu. Chociaż nie jest to zabronione podczas fazy OLE badania, należy unikać stosowania działających ośrodkowo lub uspokajających antagonistów receptora H1R.

24. Jest znanym słabym metabolizatorem (PM) CYP2D6.
25. Regularne stosowanie (więcej niż dwa razy w tygodniu) jakichkolwiek środków ułatwiających zasypianie, które mogłyby wpływać na EDS, i brak chęci ograniczenia ich stosowania do nie więcej niż dwóch razy w tygodniu podczas badania przesiewowego i podczas fazy badania z podwójnie ślepą próbą (stosowanie środków ułatwiających sen nie są dozwolone w ciągu jednego dnia przed ocenami związanymi z badaniem).
26. Ma nieprawidłowe wartości laboratoryjne podczas badania przesiewowego, które są klinicznie istotne zgodnie z ustaleniami badacza.
27. Zainicjował wszelkie nowe lub zmiany w pokrewnych terapiach lub interwencjach zdrowotnych, które mogą zakłócać wyniki badania w ciągu 28 dni przed randomizacją i które są zabronione podczas fazy badania z podwójnie ślepą próbą, na podstawie oceny badacza.
28. Ma aktualną lub niedawną (w ciągu 1 roku) historię zaburzeń związanych z używaniem substancji lub uzależnienia, w tym zaburzeń związanych z używaniem alkoholu i kofeiny, zgodnie z definicją w Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, wydanie 5 (DSM-V).
29. zaplanował operację podczas fazy badania z podwójnie ślepą próbą; planowana operacja jest dozwolona w fazie OLE.
30. Ma znaczące ryzyko popełnienia samobójstwa lub samobójstwa na podstawie wywiadu, rutynowych badań psychiatrycznych, oceny badacza lub odpowiedzi „tak” na jakiekolwiek pytanie inne niż pytania od 1 do 3 w skali oceny ciężkości samobójstwa Columbia-Suicide.
31. Na podstawie oceny Badacza nie nadaje się do badania z jakiegokolwiek powodu, w tym między innymi z niestabilnego lub niekontrolowanego stanu zdrowia lub takiego, który może zakłócać prowadzenie badania, mylną interpretację wyników badania, stwarza zagrożenie dla zdrowia dla pacjenta lub naruszyć integralność badania.