Sicherheit und Wirksamkeit von Pitolisant bei übermäßiger Tagesmüdigkeit und anderen nichtmuskulären Symptomen bei Patienten mit Myotoner Dystrophie Typ 1

Einschlusskriterien:

1. Ist in der Lage, eine freiwillige, schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. Hat eine durch Gentests bestätigte Diagnose von DM1 (Cytosin-Thymin-Guanin [CTG]-Wiederholung von ≥ 100) aus dem Screening-Besuch.
3. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren zum Zeitpunkt der Registrierung.
4. Hat eine CGI-S-Bewertung (Clinical Global Impression of Severity) von mäßig oder schwer für den Gesamtschweregrad von EDS beim Screening.

5. Bei einer wachfördernden Behandlung, die EDS beeinflussen könnte (einschließlich Stimulanzien, Modafinil und Armodafinil):

   1. Muss vor dem Screening mindestens 2 Monate lang auf einer stabilen Dosis sein und zustimmen, die stabile Dosis für die Dauer der doppelblinden Behandlungsphase der Studie fortzusetzen (Dosisanpassungen sind in der OLE-Phase zulässig).
   2. Wenn Sie 2 Monate vor dem Screening keine stabile Dosis erhalten haben, waschen Sie vor der Randomisierung für 5 Halbwertszeiten aus und stimmen Sie zu, diese Behandlungen für die Dauer der doppelblinden Behandlungsphase der Studie abzusetzen.
6. Auswaschung von Cannabidiol und Tetrahydrocannabinol für 28 Tage vor der Randomisierung und Zustimmung, für die Dauer der doppelblinden Behandlungsphase der Studie abzuschalten.
7. Kann mit oder ohne Hilfsmittel (z. B. Gehstock, Gehhilfe, Orthesen erlaubt) selbstständig gehen.
8. Eine Patientin im gebärfähigen Alter (FCBP) muss beim Screening-Besuch einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und beim Baseline-Besuch einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben und zustimmen, abstinent zu bleiben oder eine wirksame Methode der nicht-hormonellen Empfängnisverhütung anzuwenden Schwangerschaftsverhütung für die Dauer der Studie und für 21 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
9. Nach Meinung des Prüfarztes ist der Patient in der Lage, das Protokoll und die Verabreichung des oralen Studienmedikaments zu verstehen und einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Hat eine Diagnose einer anderen genetischen oder chromosomalen Störung, die sich von DM1 unterscheidet und die nach Meinung des Ermittlers nicht angemessen behandelt wird.
2. Erfahrungen
3. Nimmt ständig >600 mg Koffein pro Tag zu sich und ist nicht in der Lage/nicht bereit, die Koffeinaufnahme zu reduzieren
4. Stimmt nicht zu, im Protokoll aufgeführte verbotene Medikamente oder Substanzen abzusetzen.
5. Stillt derzeit oder plant, im Laufe der Studie zu stillen. Stillende Frauen müssen zustimmen, für die Dauer der Studie (doppelblinde Behandlungsphase und OLE-Phase) und für 21 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht zu stillen.
6. Teilnahme an einer interventionellen Forschungsstudie mit einem anderen Prüfmedikament oder -gerät in den 28 Tagen vor der Registrierung; Patienten, die einer Auswaschung eines Prüfmedikaments von mindestens 5 Halbwertszeiten unterzogen werden, können in die doppelblinde Behandlungsphase der Studie aufgenommen werden. Patienten, die die Teilnahme an einer anderen Interventionsforschungsstudie in der OLE-Phase erwägen, müssen sich mit dem Prüfarzt beraten, der sich mit dem medizinischen Monitor beraten wird.
7. Hat eine primäre Diagnose einer schweren psychiatrischen Erkrankung.
8. Patienten, die Antidepressiva einnehmen und seit mindestens 12 Wochen vor dem Screening keine stabile Dosis ihres Antidepressivums erhalten haben; für Patienten, die mindestens 12 Wochen vor dem Screening eine stabile Dosis ihres Antidepressivums erhalten haben, müssen zustimmen, ihre stabile Dosis für die Dauer der doppelblinden Behandlungsphase der Studie fortzusetzen. Dosisanpassungen sind in der OLE-Phase zulässig. In der doppelblinden Behandlungsphase der Studie sind Antidepressiva, die starke CYP2D6-Hemmer sind, ausgeschlossen.
9. Hat eine Vorgeschichte von schlafbezogenen Atmungsstörungen oder einer anderen zugrunde liegenden Schlafstörung, die nach Ansicht des Ermittlers ein Hauptfaktor für das EDS des Patienten ist.
10. Hat eine Diagnose einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD; geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] von
11. Hat eine Diagnose einer mäßigen oder schweren Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥15 bis ≤59 ml/Minute/1,73 m2) oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) beim Screening oder während der doppelblinden Behandlungsphase.
12. Hat eine Familiengeschichte von plötzlichem Herztod, ungeklärtem Tod oder Tod durch eine primäre Dysrhythmie, die möglicherweise mit einer QT-Verlängerung bei einem Familienmitglied verbunden ist (d. h. Verwandten ersten Grades wie Eltern, Geschwister oder Nachkommen).
13. Hat eine Geschichte von unerklärlichen Synkopen.
14. Hat eine Vorgeschichte von langem korrigiertem QT-Intervall (QTc)-Syndrom oder korrigiertem QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 ms für Männer oder > 470 ms für Frauen (QTcF = QT / 3√ RR) anhaltendes Vorhofflimmern (AF) oder links ventrikuläre Auswurffraktion
15. Hat eine Vorgeschichte von dokumentierten symptomatischen Arrhythmien (z. B. EKG, Holter-Monitor).

16. Anomalien im Elektrokardiogramm während eines 10-Sekunden-EKGs mit 12 Ableitungen beim Screening auf einen atrioventrikulären Block ersten Grades (AVB; PR-Intervall > 220 ms), QRS > 120 ms, Herzfrequenz (HF)

    Hinweis: Patienten mit AVB 1. Grades mit einem PR-Intervall >220 ms, die prophylaktisch mit einem zugelassenen implantierten Gerät behandelt werden, sind nicht von der Studie ausgeschlossen.

17. Basierend auf dem Holter-Monitor jede AVB-Episode 3. Grades, jede verlängerte AVB-Episode zweiten Grades (> 2 Episoden im Wachzustand, > 6 Episoden im Schlaf), jede verlängerte AVB-Episode 2. Grades (> 10 Sekunden), jede längere Asystolie als 3,5 Sekunden, jede Folge von ventrikulärer Tachykardie (VT) > 6 Schläge, häufige Folgen von nicht anhaltender VT (> 5/24 Stunden), > 400 VES/24 Stunden, Vorhofflimmern oder paroxysmales Vorhofflimmern oder häufige oder komplexe atriale Arrhythmien.
18. Hat eine Vorgeschichte von Herzinsuffizienz der Klasse III oder Klasse IV der New York Heart Association (NYHA).
19. Hat einen implantierten Defibrillator oder einen implantierten biventrikulären Schrittmacher. Hinweis: Patienten mit implantierten univentrikulären Schrittmachern, die prophylaktisch zur Vorbeugung oder Behandlung von Bradykardie oder Herzblock verwendet werden, können eingeschlossen werden.
20. ein Medikament erhält, von dem bekannt ist, dass es das QT-Intervall verlängert.
21. Hat eine Vorgeschichte von klinisch signifikanter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, die nicht angemessen durch Nahrungsergänzung kontrolliert werden kann.
22. Hat Serum-Kalium- oder Magnesiumspiegel, die außerhalb der normalen Referenzbereiche liegen und beim Screening als klinisch signifikant angesehen werden. Patienten mit leichter Hyperkaliämie, die nach Meinung des Prüfarztes keine Arrhythmiegefahr darstellen, können eingeschlossen werden.

23. Erhält eine Begleitmedikation, die bekanntermaßen ein starker Cytochrom P450 (CYP) 2D6-Inhibitor ist, ein starker CYP3A4-Induktor; oder ein zentral wirkender Histamin-1-Rezeptor (H1R)-Antagonist (sedierendes Antihistaminikum).

    Hinweis: Patienten, die sich einer Auswaschung dieser Medikamente über mindestens 5 Halbwertszeiten unterziehen, können in die doppelblinde Behandlungsphase der Studie aufgenommen werden.

    Hinweis: Die Anwendung von starken CYP2D6-Inhibitoren und starken CYP3A4-Induktoren ist während der OLE-Phase erlaubt; jedoch ist eine Anpassung der Pitolisant-Dosis erforderlich. Obwohl es während der OLE-Phase der Studie nicht verboten ist, sollte die Anwendung von zentral wirkenden oder sedierenden H1R-Antagonisten vermieden werden.

24. Ist ein bekannter CYP2D6-langsamer Metabolisierer (PM).
25. Regelmäßige Anwendung (mehr als zweimal pro Woche) von schlaffördernden Behandlungen, die EDS beeinflussen könnten, und nicht bereit, die Anwendung während des Screenings und für die Dauer der doppelblinden Behandlungsphase der Studie auf nicht mehr als zweimal pro Woche zu beschränken (Anwendung von schlaffördernden Mitteln sind innerhalb eines Tages vor studienbezogenen Bewertungen nicht erlaubt).
26. Hat beim Screening abnormale Laborwerte, die klinisch signifikant sind, wie vom Prüfarzt festgestellt.
27. Hat innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung neue oder geänderte verwandte Gesundheitstherapien oder -interventionen eingeleitet, die die Studienergebnisse beeinträchtigen können und die während der doppelblinden Behandlungsphase der Studie verboten sind, basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes.
28. Hat eine aktuelle oder aktuelle (innerhalb von 1 Jahr) Vorgeschichte einer Substanzgebrauchsstörung oder Abhängigkeitsstörung, einschließlich Alkohol- und Koffeinkonsumstörungen, wie im Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5. Ausgabe (DSM-V) definiert.
29. Hat während der doppelblinden Behandlungsphase der Studie eine Operation geplant; Während der OLE-Phase ist eine geplante Operation zulässig.
30. Hat ein erhebliches Risiko, Selbstmord oder Suizidalität zu begehen, basierend auf der Vorgeschichte, der routinemäßigen psychiatrischen Untersuchung, dem Urteil des Ermittlers, oder der auf eine andere Frage als die Fragen 1 bis 3 auf der Columbia-Suicide Severity Rating Scale mit "Ja" geantwortet hat.
31. Nach Einschätzung des Prüfarztes aus irgendeinem Grund für die Studie ungeeignet ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen instabilen oder unkontrollierten Gesundheitszustand oder einen Zustand, der die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnte, eine verwirrende Interpretation der Studienergebnisse, ein Gesundheitsrisiko darstellen für den Patienten oder die Integrität der Studie gefährden.