Innocuité et efficacité du pitolisant sur la somnolence diurne excessive et d'autres symptômes non musculaires chez les patients atteints de dystrophie myotonique de type 1

Critère d'intégration:

1. Est en mesure de fournir un consentement éclairé volontaire et écrit.
2. A un diagnostic de DM1 confirmé par des tests génétiques (répétition cytosine-thymine-guanine [CTG] ≥ 100) lors de la visite de dépistage.
3. Patients masculins ou féminins âgés de 18 à 65 ans au moment de l'inscription.
4. A une évaluation de l'impression clinique globale de gravité (CGI-S) de modérée ou sévère pour la gravité globale de l'EDS lors du dépistage.

5. Si vous suivez un traitement favorisant l'éveil qui pourrait affecter l'EDS (y compris les stimulants, le modafinil et l'armodafinil) :

   1. Doit être sur une dose stable pendant au moins 2 mois avant le dépistage et accepter de continuer la dose stable pendant la durée de la phase de traitement en double aveugle de l'étude (des ajustements de dose seront autorisés dans la phase OLE).
   2. S'il n'a pas reçu de dose stable pendant 2 mois avant le dépistage, se laver pendant 5 demi-vies avant la randomisation et accepter de ne pas suivre ces traitements pendant la durée de la phase de traitement en double aveugle de l'étude.
6. Lavage du cannabidiol et du tétrahydrocannabinol pendant 28 jours avant la randomisation et accepter de rester absent pendant la durée de la phase de traitement en double aveugle de l'étude.
7. Capable de marcher de manière autonome avec ou sans appareil d'assistance (par exemple, canne, déambulateur, orthèses autorisées).
8. Une patiente qui est une femme en âge de procréer (FCBP) doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la visite de dépistage et un test de grossesse urinaire négatif lors de la visite de référence et accepter de rester abstinent ou d'utiliser une méthode efficace de contraception non hormonale pour prévenir la grossesse pendant la durée de l'étude et pendant 21 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
9. De l'avis de l'investigateur, le patient est capable de comprendre et de se conformer au protocole et à l'administration du médicament oral à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. A un diagnostic d'un autre trouble génétique ou chromosomique distinct de la DM1 et qui n'est pas géré de manière adéquate de l'avis de l'investigateur.
2. Expériences
3. Consomme constamment > 600 mg de caféine par jour et ne peut/ne veut pas réduire sa consommation de caféine à
4. N'accepte pas d'interrompre les médicaments ou substances interdits énumérés dans le protocole.
5. Allaite actuellement ou envisage d'allaiter au cours de l'étude. Les femmes qui allaitent doivent accepter de ne pas allaiter pendant la durée de l'étude (phase de traitement en double aveugle et phase OLE) et pendant 21 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
6. Participation à une étude de recherche interventionnelle impliquant un autre médicament ou dispositif expérimental dans les 28 jours précédant l'inscription ; les patients qui subissent un sevrage d'un médicament expérimental d'au moins 5 demi-vies peuvent être inscrits à la phase de traitement en double aveugle de l'étude. Les patients envisageant de participer à une autre étude de recherche interventionnelle dans la phase OLE doivent consulter l'investigateur qui consultera le moniteur médical.
7. A un diagnostic principal de maladie psychiatrique grave.
8. Patients prenant des antidépresseurs qui n'ont pas pris une dose stable de leur antidépresseur pendant au moins 12 semaines avant le dépistage ; pour les patients recevant une dose stable de leur antidépresseur pendant au moins 12 semaines avant le dépistage, doivent accepter de continuer leur dose stable pendant la durée de la phase de traitement en double aveugle de l'étude. Les ajustements de dose seront autorisés dans la phase OLE. Dans la phase de traitement en double aveugle de l'étude, les antidépresseurs qui sont de puissants inhibiteurs du CYP2D6 sont exclus.
9. A des antécédents de troubles respiratoires du sommeil ou d'un autre trouble du sommeil sous-jacent qui, de l'avis de l'enquêteur, est un facteur contributif principal à l'EDS du patient.
10. A un diagnostic d'insuffisance rénale terminale (ESRD ; taux de filtration glomérulaire estimé [eGFR] de
11. A un diagnostic d'insuffisance rénale modérée ou sévère (DFGe ≥15 à ≤59 mL/minute/1,73 m2) ou une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) lors de la sélection ou pendant la phase de traitement en double aveugle.
12. A des antécédents familiaux de mort cardiaque subite, de mort inexpliquée ou de décès dû à une dysrythmie primaire potentiellement associée à un allongement de l'intervalle QT chez n'importe quel membre de la famille (c'est-à-dire un parent au premier degré tel qu'un parent, un frère ou une progéniture).
13. A des antécédents de syncope inexpliquée.
14. A des antécédents de syndrome de long intervalle QT corrigé (QTc) ou d'intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) > 450 msec pour les hommes ou > 470 msec pour les femmes (QTcF = QT / 3√ RR) fibrillation auriculaire soutenue (FA) ou gauche fraction d'éjection ventriculaire
15. A des antécédents d'arythmies symptomatiques documentées (par exemple, ECG, moniteur Holter).

16. Anomalies de l'électrocardiogramme lors d'un ECG de 10 secondes à 12 dérivations lors du dépistage d'un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré (AVB ; intervalle PR > 220 msec), QRS >120 msec, fréquence cardiaque (FC)

    Remarque : Les patients atteints de BAV du 1er degré avec un intervalle PR > 220 msec, qui sont traités de manière prophylactique avec un dispositif implanté autorisé ne sont pas exclus de l'étude.

17. Basé sur le moniteur Holter, tout épisode d'AVB du 3e degré, tout épisode prolongé d'AVB du deuxième degré (> 2 épisodes pendant les heures d'éveil, > 6 épisodes pendant le sommeil), tout épisode prolongé d'AVB du 2e degré (> 10 secondes), toute asystole plus longue inférieure à 3,5 secondes, toute série de tachycardie ventriculaire (TV) > 6 battements, séries fréquentes de TV non soutenue (> 5/24 heures), > 400 ESV/24 heures, FA ou FA paroxystique, ou arythmies auriculaires fréquentes ou complexes.
18. A des antécédents d'insuffisance cardiaque de classe III ou de classe IV de la New York Heart Association (NYHA).
19. A un défibrillateur implanté ou un stimulateur cardiaque biventriculaire implanté. Remarque : Les patients porteurs de stimulateurs cardiaques univentriculaires implantés qui sont utilisés à titre prophylactique pour prévenir ou traiter la bradycardie ou un bloc cardiaque peuvent être inclus.
20. Reçoit un médicament connu pour allonger l'intervalle QT.
21. A des antécédents d'hypokaliémie ou d'hypomagnésémie cliniquement significatives qui ne peuvent pas être contrôlées de manière adéquate par une supplémentation.
22. A des taux sériques de potassium ou de magnésium qui sont en dehors des plages de référence normales et considérés comme cliniquement significatifs lors du dépistage. Les patients atteints d'hyperkaliémie légère qui, de l'avis de l'investigateur, ne constituent pas une menace d'arythmie peuvent être inclus.

23. reçoit un médicament concomitant connu pour être un puissant inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 2D6, un puissant inducteur du CYP3A4 ; ou un antagoniste du récepteur de l'histamine 1 (H1R) à action centrale (antihistaminique sédatif).

    Remarque : Les patients qui subissent un sevrage de ces médicaments d'au moins 5 demi-vies peuvent être inscrits à la phase de traitement en double aveugle de l'étude.

    Remarque : L'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP2D6 et d'inducteurs puissants du CYP3A4 est autorisée pendant la phase OLE ; cependant, un ajustement de la dose de pitolisant est nécessaire. Bien que cela ne soit pas interdit pendant la phase OLE de l'étude, l'utilisation d'antagonistes H1R à action centrale ou sédatifs doit être évitée.

24. Est un métaboliseur lent (PM) connu du CYP2D6.
25. Utilisation régulière (plus de deux fois par semaine) de tout traitement favorisant le sommeil qui pourrait affecter l'EDS et non disposé à limiter l'utilisation à pas plus de deux fois par semaine pendant le dépistage et pendant la durée de la phase de traitement en double aveugle de l'étude (utiliser d'agents favorisant le sommeil ne sont pas autorisés dans la journée précédant les évaluations liées à l'étude).
26. A des valeurs de laboratoire anormales au dépistage qui sont cliniquement significatives, telles que déterminées par l'investigateur.
27. A initié toute nouvelle ou modification des thérapies ou interventions paramédicales qui peuvent interférer avec les résultats de l'étude dans les 28 jours précédant la randomisation et qui sont interdites pendant la phase de traitement en double aveugle de l'étude, sur la base du jugement de l'investigateur.
28. A des antécédents actuels ou récents (moins d'un an) d'un trouble lié à l'utilisation de substances ou d'un trouble de dépendance, y compris les troubles liés à l'utilisation d'alcool et de caféine tels que définis dans le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 5e édition (DSM-V).
29. A prévu une intervention chirurgicale pendant la phase de traitement en double aveugle de l'étude ; la chirurgie planifiée est autorisée pendant la phase OLE.
30. A un risque significatif de se suicider ou de devenir suicidaire sur la base des antécédents, d'un examen psychiatrique de routine, du jugement de l'enquêteur, ou qui a une réponse "oui" à toute question autre que les questions 1 à 3 sur l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide de Columbia.
31. Selon le jugement de l'investigateur, n'est pas adapté à l'étude pour quelque raison que ce soit, y compris, mais sans s'y limiter, une condition médicale instable ou incontrôlée ou qui pourrait interférer avec la conduite de l'étude, confondre l'interprétation des résultats de l'étude, poser un risque pour la santé au patient ou compromettre l'intégrité de l'étude.