Sikkerhed og effekt af Pitolisant ved overdreven søvnighed i dagtimerne og andre ikke-muskulære symptomer hos patienter med myotonisk dystrofi type 1

Inklusionskriterier:

1. Er i stand til at give frivilligt, skriftligt informeret samtykke.
2. Har en diagnose på DM1 bekræftet ved genetisk testning (cytosin-thymin-guanin [CTG] gentagelse på ≥100) fra screeningsbesøget.
3. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen 18 til 65 år på indskrivningstidspunktet.
4. Har en klinisk global indtryk af sværhedsgrad (CGI-S) vurdering af moderat eller svær for generel sværhedsgrad af EDS ved screening.

5. Hvis du er på en vågne-fremmende behandling, der kan påvirke EDS (inklusive stimulanser, modafinil og armodafinil):

   1. Skal have en stabil dosis i mindst 2 måneder før screening og acceptere at fortsætte den stabile dosis i hele undersøgelsens dobbeltblindede behandlingsfase (dosisjusteringer vil være tilladt i OLE-fasen).
   2. Hvis ikke en stabil dosis i 2 måneder før screening, udvaskes i 5 halveringstider før randomisering og acceptere at forblive fra disse behandlinger i varigheden af ​​den dobbeltblindede behandlingsfase af undersøgelsen.
6. Udvaskning af cannabidiol og tetrahydrocannabinol i 28 dage før randomisering og accepterer at forblive fra under varigheden af ​​den dobbeltblindede behandlingsfase af undersøgelsen.
7. Kan gå selvstændigt med eller uden hjælpemiddel (f.eks. stok, rollator, ortoser tilladt).
8. En patient, der er en kvinde i den fødedygtige alder (FCBP), skal have en negativ serumgraviditetstest ved screeningbesøget og negativ uringraviditetstest ved baselinebesøget og acceptere at forblive afholdende eller bruge en effektiv metode til ikke-hormonel prævention til forhindre graviditet i hele undersøgelsens varighed og i 21 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
9. Efter investigatorens opfattelse er patienten i stand til at forstå og overholde protokollen og administrationen af ​​oralt studielægemiddel.

Ekskluderingskriterier:

1. Har en diagnose af en anden genetisk eller kromosomal lidelse, der adskiller sig fra DM1, og som ikke behandles tilstrækkeligt efter efterforskerens opfattelse.
2. Erfaringer
3. Indtager konsekvent >600 mg koffein om dagen og er ude af stand/uvillig til at reducere koffeinindtaget til
4. Accepterer ikke at afbryde enhver forbudt medicin eller stoffer, der er anført i protokollen.
5. Ammer i øjeblikket eller planlægger at amme i løbet af studiet. Ammende kvinder skal acceptere ikke at amme i undersøgelsens varighed (dobbeltblindet behandlingsfase og OLE-fase) og i 21 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
6. Deltagelse i en interventionel forskningsundersøgelse, der involverer en anden undersøgelsesmedicin eller -enhed i de 28 dage før tilmelding; patienter, der gennemgår en udvaskning af en undersøgelsesmedicin på mindst 5 halveringstider, kan tilmeldes studiets dobbeltblindede behandlingsfase. Patienter, der overvejer at deltage i en anden interventionel forskningsundersøgelse i OLE-fasen, skal rådføre sig med Investigator, som vil rådføre sig med Medical Monitor.
7. Har en primær diagnose alvorlig psykiatrisk sygdom.
8. Patienter, der tager antidepressiva, som ikke har været på en stabil dosis af deres antidepressiva i mindst 12 uger før screening; for patienter på en stabil dosis af deres antidepressivum i mindst 12 uger før screening, skal acceptere at fortsætte deres stabile dosis i hele undersøgelsens dobbeltblindede behandlingsfase. Dosisjusteringer vil være tilladt i OLE-fasen. I studiets dobbeltblindede behandlingsfase er antidepressiva, der er stærke CYP2D6-hæmmere, ekskluderende.
9. Har en historie med søvnforstyrret vejrtrækning eller en anden underliggende søvnforstyrrelse, som efter Investigators opfattelse er en væsentlig medvirkende årsag til patientens EDS.
10. Har en diagnose af nyresygdom i slutstadiet (ESRD; estimeret glomerulær filtrationshastighed [eGFR] på
11. Har diagnosen moderat eller svær nyreinsufficiens (eGFR ≥15 til ≤59 ml/minut/1,73 m2) eller moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B) ved screening eller under den dobbeltblindede behandlingsfase.
12. Har en familiehistorie med pludselig hjertedød, uforklarlig død eller død som følge af primær dysrytmi, der potentielt er forbundet med QT-forlængelse hos et familiemedlem (dvs. førstegradsslægtning såsom forælder, søskende eller afkom).
13. Har en historie med uforklarlig synkope.
14. Har en historie med langt korrigeret QT-interval (QTc)-syndrom eller korrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >450 msek for mænd eller >470 msek for kvinder (QTcF = QT / 3√ RR) vedvarende atrieflimren (AF) eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion
15. Har en historie med dokumenterede symptomatiske arytmier (f.eks. EKG, Holter-monitor).

16. Elektrokardiogramabnormiteter under et 10-sekunders, 12-aflednings-EKG ved screening af førstegrads atrioventrikulær blokering (AVB; PR-interval >220 msek), QRS >120 msek, hjertefrekvens (HR)

    Bemærk: Patienter med 1. grads AVB med et PR-interval >220 msek, som behandles profylaktisk med en tilladt implanteret enhed, er ikke udelukket fra undersøgelsen.

17. Baseret på Holter-monitor, enhver episode af 3. grads AVB, enhver forlænget episode af andengrads AVB (>2 episoder i vågne timer, >6 episoder under søvn), enhver forlænget episode af 2. grads AVB (>10 sekunder), enhver længere asystoli end 3,5 sekunder, enhver kørsel med ventrikulær takykardi (VT) >6 slag, hyppige løb med ikke-vedvarende VT (>5/24 timer), >400 PVC'er/24 timer, AF eller paroxysmal AF eller hyppige eller komplekse atrielle arytmier.
18. Har en historie med New York Heart Association (NYHA) klasse III eller klasse IV hjertesvigt.
19. Har en implanteret defibrillator eller implanteret biventrikulær pacemaker. Bemærk: Patienter med implanterede univentrikulære pacemakere, der bruges profylaktisk til at forebygge eller behandle bradykardi eller hjerteblokade, kan inkluderes.
20. Modtager en medicin, der vides at forlænge QT-intervallet.
21. Har en historie med klinisk signifikant hypokaliæmi eller hypomagnesæmi, som ikke kan kontrolleres tilstrækkeligt med tilskud.
22. Har serumkalium- eller magnesiumniveauer, der ligger uden for de normale referenceintervaller og anses for at være klinisk signifikante ved screening. Patienter med mild hyperkaliæmi, som efter investigator ikke udgør en trussel mod arytmi, kan inkluderes.

23. Får samtidig medicin, der vides at være en stærk cytochrom P450 (CYP) 2D6-hæmmer, en stærk CYP3A4-inducer; eller en centralt virkende histamin 1 receptor (H1R) antagonist (sederende antihistamin).

    Bemærk: Patienter, som gennemgår en udvaskning af disse medikamenter på mindst 5 halveringstider, kan tilmeldes studiets dobbeltblindede behandlingsfase.

    Bemærk: Brug af stærke CYP2D6-hæmmere og stærke CYP3A4-inducere er tilladt under OLE-fasen; dog er justering af pitolisantdosis påkrævet. Selvom det ikke er forbudt under OLE-fasen af ​​undersøgelsen, bør brug af centralt virkende eller sederende H1R-antagonister undgås.

24. Er en kendt CYP2D6-fattig metabolisator (PM).
25. Regelmæssig brug (mere end to gange om ugen) af søvnfremmende behandlinger, der kan påvirke EDS og ikke villig til at begrænse brugen til højst to gange om ugen under screening og i varigheden af ​​den dobbeltblindede behandlingsfase af undersøgelsen (brug af søvnfremmende midler er ikke tilladt inden for en dag før undersøgelsesrelaterede vurderinger).
26. Har unormale laboratorieværdier ved screening, der er klinisk signifikante som bestemt af investigator.
27. Har påbegyndt nogen ny eller ændring i allierede sundhedsterapier eller -interventioner, der kan interferere med undersøgelsesresultaterne inden for 28 dage før randomisering, og som er forbudt under undersøgelsens dobbeltblindede behandlingsfase, baseret på efterforskerens vurdering.
28. Har en aktuel eller nylig (inden for 1 år) historie med en stofmisbrugsforstyrrelse eller afhængighedsforstyrrelse, herunder alkohol- og koffeinbrugsforstyrrelser som defineret i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5. udgave (DSM-V).
29. Har planlagt operation under studiets dobbeltblindede behandlingsfase; planlagt operation er tilladt i OLE-fasen.
30. Har en betydelig risiko for at begå selvmord eller suicidalitet baseret på historie, rutinemæssig psykiatrisk undersøgelse, efterforskerens vurdering, eller som har svaret "ja" på ethvert andet spørgsmål end spørgsmål 1 til 3 på Columbia-Suicide Severity Rating Scale.
31. Baseret på efterforskerens vurdering, er uegnet til undersøgelsen af ​​en eller anden grund, herunder men ikke begrænset til en ustabil eller ukontrolleret medicinsk tilstand eller en, der kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen, forvirrende fortolkning af undersøgelsesresultater, udgøre en sundhedsrisiko til patienten eller kompromittere undersøgelsens integritet.