Vývoj a vyhodnocení testu citlivosti na glukagon u jedinců s jaterní steatózou a bez ní (GLUSENTIC)
Glukagon je vylučován z pankreatických alfa-buněk v reakci na jídla bohatá na bílkoviny a během hypoglykémie. Mezi játry a pankreatickými alfa buňkami existuje fyziologický zpětnovazební systém nazývaný osa jater-alfa buněk a znamená roli mezi aminokyselinami stimulovanou sekrecí glukagonu a glukagonem stimulovaným metabolismem aminokyselin.
Jedinci s nealkoholickým ztučněním jater mají zvýšené hladiny glukagonu (hyperglukagonemie) a aminokyselin (hyperaminoacidemie), což naznačuje, že jaterní steatóza může rozpojit účinek glukagonu na metabolismus aminokyselin (tj. snížená citlivost na glukagon). Vzhledem k tomu, že hyperglukagonemie přispívá k progresi diabetu – díky jejím potencujícím účinkům na produkci glukózy v játrech – jaterní steatóza může vytvářet diabetogenní kruh. Tato studie si klade za cíl vyvinout a vyhodnotit test pro měření citlivosti na glukagon u lidí.
Vyšetřovatelé (doc. Nicolai J Wewer Albrechtsen, prof. Jørgen Rungby a prof. Jens Juul Holst) budou zkoumat, zda je metabolismus aminokyselin oslaben u jedinců s jaterní steatózou (steatóza hodnocená magnetickou rezonancí) v důsledku zhoršené citlivosti na glukagon a zda účinek glukagonu na produkci glukózy v játrech je neporušený ve srovnání s jedinci bez jaterní steatózy svědčící pro zkreslenou signalizaci.
Přehled studie
Postavení
Detailní popis
Aminokyseliny podávané perorálně nebo intravenózně stimulují sekreci glukagonu ze slinivky břišní a glukagon je zase silným stimulem pro přeměnu aminokyselin v játrech prostřednictvím transkripčních (dlouhodobých) a netranskripčních (akutních) mechanismů. Několik skupin včetně výzkumníků spojilo sekreci glukagonu s metabolismem aminokyselin v játrech, což naznačuje cyklus vzájemné zpětné vazby, nazývaný osa jater-alfa buněk. Narušení této osy, které bylo prokázáno jak farmakologicky pomocí antagonistů glukagonového receptoru, tak geneticky na myších modelech s knockoutem glukagonového receptoru, vede ke zvýšeným koncentracím glukagonu (hyperglukagonemie) a aminokyselin (hyperaminoacidemie). Tento fenotyp je také patrný u subjektů s biopsií ověřeným nealkoholickým ztučněním jater (NAFLD) nezávislým na diabetu typu 2, což naznačuje sníženou citlivost jaterního glukagonu v přítomnosti jaterní steatózy. Glukagon zvyšuje katabolismus aminokyselin zesilováním ureageneze, což je dráha výlučná pro játra, a akumulace triglyceridů v játrech může snížit schopnost glukagonu zvýšit obrat aminokyselin. Některé aminokyseliny jsou účinnější při stimulaci sekrece glukagonu (glukagonotropní aminokyseliny), včetně alaninu, a glukagon-alaninový index se v současnosti používá jako zástupný marker pro jaterní působení glukagonu na ureagenezi. Osud přeměny aminokyselin závisí na dynamice glukagonu a inzulinu stimulací katabolismu a syntézy aminokyselin. Studium účinků glukagonu u jedinců s diabetem 1. typu umožní odlišit kombinované účinky glukagonu a inzulínu ve srovnání s účinky samotného glukagonu.
Tato studie si klade za cíl prozkoumat citlivost jaterního glukagonu vůči metabolismu aminokyselin u jedinců s jaterní steatózou a bez ní (na základě zobrazování magnetickou rezonancí (MRI)).
Výzkumníci předpokládají, že účinek endogenního a exogenního glukagonu na hladiny aminokyselin v plazmě je narušen u jedinců s NAFLD (na základě jaterní steatózy měřené pomocí MRI) ve srovnání s kontrolami.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Copenhagen, Dánsko
- Bispebjerg University Hospital
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Skupina 1 (štíhlé kontroly)
Kritéria pro zařazení:
- BMI = 18,6-25 kg/m2
- Muž nebo žena
Kritéria vyloučení:
- Diabetes (kritéria ADA)
- Významné zneužívání alkoholu/drog podle úsudku vyšetřovatelů
- Nemoci související s aminokyselinami, jako je fenylketonurie
- Nemoc ledvin
- Srdeční problémy
- Rakovina za poslední 1 rok
- Těžká klaustrofobie
- Kardiostimulátor nebo jiná zařízení, která nejsou kompatibilní s MR
- Těhotenství nebo kojení.
Skupina 2 (jedinci s nadváhou a obezitou)
Kritéria pro zařazení:
- BMI = 25-40 kg/m2
- Muž nebo žena
Kritéria vyloučení:
- Diabetes (kritéria ADA)
- Významné zneužívání alkoholu/drog podle úsudku vyšetřovatelů
- Nemoci související s aminokyselinami, jako je fenylketonurie
- Nemoc ledvin
- Srdeční problémy
- Rakovina za poslední 1 rok
- Těžká klaustrofobie
- Kardiostimulátor nebo jiná zařízení, která nejsou kompatibilní s MR
- Těhotenství nebo kojení
- Průměr břicha >70 cm
- Fib4 skóre > 3,25.
Skupina 3 (jedinci s diabetem 1. typu)
Kritéria pro zařazení:
- BMI = 18,6-40 kg/m2
- Muž nebo žena
- C-peptid negativní
- Uživatel inzulínové pumpy
Kritéria vyloučení:
- Cukrovka typu 2
- Uživatel s uzavřenou smyčkou
- Významné zneužívání alkoholu/drog podle úsudku vyšetřovatelů
- Nemoci související s aminokyselinami, jako je fenylketonurie
- Nemoc ledvin
- Srdeční problémy
- Rakovina za poslední 1 rok
- Těžká klaustrofobie
- Kardiostimulátor nebo jiná zařízení, která nejsou kompatibilní s MR
- Těhotenství nebo kojení
- Průměr břicha >70 cm
- Fib4 skóre > 3,25.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Základní věda
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Měření citlivosti na glukagon u lidí
Účastníci budou vystaveni dvěma experimentálním dnům.
|
Test se skládá ze dvou experimentálních studijních dnů: Den 1: intravenózní bolusová injekce glukagonu (0,2 mg v čase 0 minut) vyhodnocení účinku exogenního glukagonu na vymizení aminokyselin. Vzorky krve budou odebírány v čase -10 až 120 minut. 2. den: 45minutová intravenózní infuze smíšených aminokyselin (331 mg/min/kg tělesné hmotnosti v čase 0-45 minut) k vyhodnocení účinku endogenního glukagonu na metabolismus aminokyselin. Vzorky krve budou odebírány v čase -10 až 180 minut. Všichni účastníci budou podrobeni skenování magnetickou rezonancí k posouzení steatózy celých jater a analýze bioelektrické impedance k posouzení složení těla. Po zařazení do studie a skenování magnetickou rezonancí budou účastníci stratifikováni do skupin na základě steatózy jater. Jednotlivci s |
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Rozdíly ve vypočítaném GLUSENTICKÉM indexu mezi jedinci s nebo bez MASLD bez diabetu
Časové okno: Čas od prvního vzorku krve (v čase -10 minut po celonočním hladovění) do zastavení infuze aminokyselin (45 minut)
|
Tento index je koncepčně založen na indexu Matsuda/composite a zohledňuje hladiny glukagonu a celkových aminokyselin nalačno a stimulované aminokyselinami pomocí následujícího vzorce: 100/(SQRT (hladiny aminokyselin v plazmě nalačno (průměr v čase - 10 a 0 minut) * Plazmatické hladiny glukagonu nalačno (průměr v čase -10 a 0 minut) * Hladiny aminokyselin stimulované aminokyselinami (průměr v čase 40 a 45 minut) * Hladiny glukagonu stimulované aminokyselinami (průměr v čase 40 a 45 minut)).
|
Čas od prvního vzorku krve (v čase -10 minut po celonočním hladovění) do zastavení infuze aminokyselin (45 minut)
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Jednoduchá lineární regrese mezi steatózou jater (%) a GLUSENTIC indexem
Časové okno: Čas od prvního vzorku krve (v čase -10 minut po celonočním hladovění) do zastavení infuze aminokyselin (45 minut)
|
Měření steatózy jater bude hodnoceno magnetickou rezonancí.
Budou zahrnuty údaje z kontrol a MASLD bez diabetu.
|
Čas od prvního vzorku krve (v čase -10 minut po celonočním hladovění) do zastavení infuze aminokyselin (45 minut)
|
|
Analýza ROC křivky pro vyhodnocení cut-off hodnoty pro GLUSENTIC index
Časové okno: Čas od prvního vzorku krve (v čase -10 minut po celonočním hladovění) do zastavení infuze aminokyselin (45 minut)
|
Budou zahrnuty kontroly a skupiny MASLD.
|
Čas od prvního vzorku krve (v čase -10 minut po celonočním hladovění) do zastavení infuze aminokyselin (45 minut)
|
|
Rozdíly v indexu glukagon-alanin
Časové okno: Index bude měřen na vzorcích odebraných po nočním hladovění (12 hodin)
|
Index glukagon-alanin bude měřen, jak bylo popsáno dříve: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29305624/.
Měření steatózy jater bude hodnoceno magnetickou rezonancí.
Bude provedeno srovnání mezi kontrolami, MASLD a jednotlivci s diabetem 1. typu.
|
Index bude měřen na vzorcích odebraných po nočním hladovění (12 hodin)
|
|
Rozdíly v hladinách aminokyselin v plazmě během testu aminokyselinové tolerance (určeno pomocí AUC korigované na výchozí hodnotu)
Časové okno: Čas od začátku infuze (0 minut) do času 60 minut.
|
Bude provedeno srovnání mezi kontrolami, MASLD a jednotlivci s diabetem 1. typu.
|
Čas od začátku infuze (0 minut) do času 60 minut.
|
|
Schopnost glukagonu (exogenního glukagonu) zvýšit vymizení aminokyselin (určeno podle výchozí hodnoty korigované AUC nebo delta) pro celkové hladiny aminokyselin a jednotlivých aminokyselin.
Časové okno: Čas od injekce glukagonu (čas 0 minut) do času 20 minut.
|
Bude provedeno srovnání mezi kontrolami, MASLD a jednotlivci s diabetem 1. typu.
|
Čas od injekce glukagonu (čas 0 minut) do času 20 minut.
|
|
Rozdíly v plazmatických hladinách celkových aminokyselin a alaninu po celonočním hladovění.
Časové okno: Měřeno na vzorcích odebraných po nočním hladovění (12 hodin)
|
Bude provedeno srovnání mezi kontrolami, MASLD a jednotlivci s diabetem 1. typu.
|
Měřeno na vzorcích odebraných po nočním hladovění (12 hodin)
|
|
Výchozí hodnota korigovaná AUC pro glukagon po bolusové injekci glukagonu.
Časové okno: Čas od injekce glukagonu (čas 0 minut) do času 120 minut.
|
Bude provedeno srovnání mezi kontrolami, MASLD a jednotlivci s diabetem 1. typu.
|
Čas od injekce glukagonu (čas 0 minut) do času 120 minut.
|
|
Výchozí hodnota korigovaná AUC pro glukagon během a po testu tolerance aminokyselin.
Časové okno: Čas od zahájení infuze aminokyselin (čas 0 minut) do času 180 minut.
|
Bude provedeno srovnání mezi kontrolami, MASLD a jednotlivci s diabetem 1. typu.
Pro měření inzulinu a C-peptidu budou porovnáni pouze jedinci bez diabetu.
|
Čas od zahájení infuze aminokyselin (čas 0 minut) do času 180 minut.
|
|
Rozdíly v plazmatických hladinách glukagonu po celonočním hladovění.
Časové okno: Měřeno na vzorcích odebraných po nočním hladovění (12 hodin)
|
Bude provedeno srovnání mezi kontrolami, MASLD a jednotlivci s diabetem 1. typu.
|
Měřeno na vzorcích odebraných po nočním hladovění (12 hodin)
|
|
Výchozí hodnota korigovaná AUC na glukózu po bolusové injekci glukagonu.
Časové okno: Čas od injekce glukagonu (čas 0 minut) do času 120 minut.
|
Bude provedeno srovnání mezi kontrolami, MASLD a jednotlivci s diabetem 1. typu.
|
Čas od injekce glukagonu (čas 0 minut) do času 120 minut.
|
|
Výchozí hodnota korigovaná AUC pro inzulín po bolusové injekci glukagonu.
Časové okno: Čas od injekce glukagonu (čas 0 minut) do času 120 minut.
|
Bude provedeno srovnání mezi kontrolami a MASLD.
|
Čas od injekce glukagonu (čas 0 minut) do času 120 minut.
|
|
Výchozí hodnota korigovaná AUC pro C-peptid po bolusové injekci glukagonu.
Časové okno: Čas od injekce glukagonu (čas 0 minut) do času 120 minut.
|
Bude provedeno srovnání mezi kontrolami a MASLD.
|
Čas od injekce glukagonu (čas 0 minut) do času 120 minut.
|
|
Výchozí hodnota korigovaná AUC pro močovinu po bolusové injekci glukagonu.
Časové okno: Čas od injekce glukagonu (čas 0 minut) do času 120 minut.
|
Bude provedeno srovnání mezi kontrolami, MASLD a jednotlivci s diabetem 1. typu.
|
Čas od injekce glukagonu (čas 0 minut) do času 120 minut.
|
|
Výchozí hodnota korigovaná AUC pro triglyceridy po bolusové injekci glukagonu.
Časové okno: Čas od injekce glukagonu (čas 0 minut) do času 120 minut.
|
Bude provedeno srovnání mezi kontrolami, MASLD a jednotlivci s diabetem 1. typu.
|
Čas od injekce glukagonu (čas 0 minut) do času 120 minut.
|
|
Výchozí hodnota korigovaná AUC na glukózu během a po testu tolerance aminokyselin.
Časové okno: Čas od zahájení infuze aminokyselin (čas 0 minut) do času 180 minut.
|
Bude provedeno srovnání mezi kontrolami, MASLD a jednotlivci s diabetem 1. typu.
|
Čas od zahájení infuze aminokyselin (čas 0 minut) do času 180 minut.
|
|
Výchozí hodnota korigovaná AUC pro inzulín během a po testu tolerance aminokyselin.
Časové okno: Čas od zahájení infuze aminokyselin (čas 0 minut) do času 180 minut.
|
Bude provedeno srovnání mezi kontrolami a MASLD.
|
Čas od zahájení infuze aminokyselin (čas 0 minut) do času 180 minut.
|
|
Výchozí hodnota korigovaná AUC pro C-peptid během a po testu tolerance aminokyselin.
Časové okno: Čas od zahájení infuze aminokyselin (čas 0 minut) do času 180 minut.
|
Srovnání mezi kontrolami a MASLD a bude provedeno.
|
Čas od zahájení infuze aminokyselin (čas 0 minut) do času 180 minut.
|
|
Výchozí hodnota korigovaná AUC pro močovinu během a po testu tolerance aminokyselin.
Časové okno: Čas od zahájení infuze aminokyselin (čas 0 minut) do času 180 minut.
|
Bude provedeno srovnání mezi kontrolami, MASLD a jednotlivci s diabetem 1. typu.
|
Čas od zahájení infuze aminokyselin (čas 0 minut) do času 180 minut.
|
|
Výchozí hodnota AUC korigovaná na triglyceridy během a po testu tolerance aminokyselin.
Časové okno: Čas od zahájení infuze aminokyselin (čas 0 minut) do času 180 minut.
|
Bude provedeno srovnání mezi kontrolami, MASLD a jednotlivci s diabetem 1. typu.
|
Čas od zahájení infuze aminokyselin (čas 0 minut) do času 180 minut.
|
|
Rozdíly ve vzorci (močovina v plazmě/aminokyseliny v plazmě) po testu tolerance aminokyselin.
Časové okno: Čas od ukončení infuze aminokyselin (čas 45 minut) do času 180 minut.
|
Bude provedeno srovnání mezi kontrolami, MASLD a jednotlivci s diabetem 1. typu.
|
Čas od ukončení infuze aminokyselin (čas 45 minut) do času 180 minut.
|
|
Rozdíly v celkových a jednotlivých aminokyselinách mezi jedinci s nadváhou nebo obezitou bez jaterní steatózy, kteří byli BMI shodný s jedinci s jaterní steatózou.
Časové okno: Čas 0-120 minut v den injekce glukagonu a čas 0-180 minut v den testu tolerance aminokyselin.
|
Budou provedeny odečtené AUC základní linie a budou porovnáni jedinci s nebo bez MASLD, kteří mají shodu na BMI v poměru 1:2.
|
Čas 0-120 minut v den injekce glukagonu a čas 0-180 minut v den testu tolerance aminokyselin.
|
|
Rozdíly v glukagonu mezi jedinci s nadváhou nebo obezitou bez jaterní steatózy, kteří byli BMI sladěni s jedinci se steatózou jater.
Časové okno: Časový interval 0-180 minut v den testu tolerance aminokyselin.
|
Budou provedeny odečtené AUC základní linie a budou porovnáni jedinci s nebo bez MASLD, kteří mají shodu na BMI v poměru 1:2.
|
Časový interval 0-180 minut v den testu tolerance aminokyselin.
|
|
Jednoduchá lineární regrese mezi proměnnými, pankreatickou steatózou a aminokyselinami stimulovanými hladinami glukagonu nebo inzulínu u jedinců bez diabetu.
Časové okno: Použije se steatóza pankreatu a časový bod 30 minut v den testu tolerance aminokyselin.
|
Budou zahrnuta data z kontrol a MASLD.
|
Použije se steatóza pankreatu a časový bod 30 minut v den testu tolerance aminokyselin.
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Rozdíly v FGF-21
Časové okno: Od -10 do 120 minut v den bolusové infuze glukagonu a od -10 do 180 minut v den infuze aminokyselin.
|
Bude provedeno srovnání mezi kontrolami, jedinci se steatózou jater a jedinci s diabetem 1. typu.
|
Od -10 do 120 minut v den bolusové infuze glukagonu a od -10 do 180 minut v den infuze aminokyselin.
|
|
Rozdíly v GLP-1
Časové okno: Od času -10 až 120 minut v den infuze bolusu glukagonu a od času -10 až 180 minut v den infuze aminokyselin.
|
Bude provedeno srovnání mezi kontrolami, jedinci se steatózou jater a jedinci s diabetem 1. typu.
|
Od času -10 až 120 minut v den infuze bolusu glukagonu a od času -10 až 180 minut v den infuze aminokyselin.
|
|
Rozdíly v GIP
Časové okno: Od času -10 až 120 minut v den infuze bolusu glukagonu a od času -10 až 180 minut v den infuze aminokyselin.
|
Bude provedeno srovnání mezi kontrolami, jedinci se steatózou jater a jedinci s diabetem 1. typu.
|
Od času -10 až 120 minut v den infuze bolusu glukagonu a od času -10 až 180 minut v den infuze aminokyselin.
|
|
Rozdíly v GDF-15
Časové okno: Od času -10 až 120 minut v den infuze bolusu glukagonu a od času -10 až 180 minut v den infuze aminokyselin.
|
Bude provedeno srovnání mezi kontrolami, jedinci se steatózou jater a jedinci s diabetem 1. typu.
|
Od času -10 až 120 minut v den infuze bolusu glukagonu a od času -10 až 180 minut v den infuze aminokyselin.
|
|
Rozdíly ve fokusované genotypizaci (PNPLA3; MBOAT7; GCKR; TNF; TM6SF2).
Časové okno: Od času -10 až 120 minut v den infuze bolusu glukagonu a od času -10 až 180 minut v den infuze aminokyselin.
|
Bude provedeno srovnání mezi kontrolami, jedinci se steatózou jater a jedinci s diabetem 1. typu.
|
Od času -10 až 120 minut v den infuze bolusu glukagonu a od času -10 až 180 minut v den infuze aminokyselin.
|
|
Rozdíly ve follistatinu
Časové okno: Od -10 do 120 minut v den bolusové infuze glukagonu a od -10 do 180 minut v den infuze aminokyselin.
|
Bude provedeno srovnání mezi kontrolami, jedinci se steatózou jater a jedinci s diabetem 1. typu.
|
Od -10 do 120 minut v den bolusové infuze glukagonu a od -10 do 180 minut v den infuze aminokyselin.
|
|
Rozdíly v fetuin-B
Časové okno: Od -10 do 120 minut v den bolusové infuze glukagonu a od -10 do 180 minut v den infuze aminokyselin.
|
Bude provedeno srovnání mezi kontrolami, jedinci se steatózou jater a jedinci s diabetem 1. typu.
|
Od -10 do 120 minut v den bolusové infuze glukagonu a od -10 do 180 minut v den infuze aminokyselin.
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Publikace a užitečné odkazy
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- GLUSENTIC
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Studijní data/dokumenty
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .