Sviluppo e valutazione di un test di sensibilità al glucagone in individui con e senza steatosi epatica (GLUSENTIC)
Il glucagone viene secreto dalle cellule alfa pancreatiche in risposta a pasti ricchi di proteine e durante l'ipoglicemia. Esiste un sistema di feedback fisiologico tra il fegato e le cellule alfa pancreatiche definito asse fegato-cellule alfa e indica il ruolo tra la secrezione di glucagone stimolata dall'amminoacido e il metabolismo dell'amminoacido stimolato dal glucagone.
Gli individui con steatosi epatica non alcolica hanno livelli aumentati di glucagone (iperglucagonemia) e aminoacidi (iperaminoacidemia), il che suggerisce che la steatosi epatica può disaccoppiare l'effetto del glucagone sul metabolismo degli aminoacidi (es. ridotta sensibilità al glucagone). Poiché l'iperglucagonemia contribuisce alla progressione del diabete, a causa dei suoi effetti potenzianti sulla produzione epatica di glucosio, la steatosi epatica può creare un circolo diabetogeno. Questo studio mira a sviluppare e valutare un test per misurare la sensibilità al glucagone negli esseri umani.
I ricercatori (Prof. associato Nicolai J Wewer Albrechtsen, Prof. Jørgen Rungby e Prof. Jens Juul Holst) indagheranno se il metabolismo degli aminoacidi è attenuato negli individui con steatosi epatica (steatosi valutata mediante risonanza magnetica) a causa della ridotta sensibilità al glucagone e se l'effetto del glucagone sulla produzione epatica di glucosio è intatto rispetto agli individui senza steatosi epatica suggestiva di segnalazione distorta.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Gli aminoacidi somministrati per via orale o endovenosa stimolano la secrezione di glucagone dal pancreas e, a sua volta, il glucagone è un potente stimolo per il turnover degli aminoacidi epatici attraverso meccanismi trascrizionali (a lungo termine) e non trascrizionali (acuti). Diversi gruppi, inclusi i ricercatori, hanno collegato la secrezione di glucagone al metabolismo degli amminoacidi epatici, suggerendo un ciclo di feedback reciproco, definito asse delle cellule alfa del fegato. Un'interruzione di questo asse, che è stata dimostrata sia farmacologicamente utilizzando antagonisti del recettore del glucagone sia geneticamente nei modelli murini knockout del recettore del glucagone, porta ad un aumento delle concentrazioni di glucagone (iperglucagonemia) e di aminoacidi (iperaminoacidemia). Questo fenotipo è evidente anche in soggetti con steatosi epatica non alcolica (NAFLD) verificata mediante biopsia, indipendente dal diabete di tipo 2, suggerendo una ridotta sensibilità epatica al glucagone in presenza di steatosi epatica. Il glucagone aumenta il catabolismo degli aminoacidi potenziando l'ureagenesi, una via esclusiva del fegato, e l'accumulo epatico di trigliceridi può ridurre la capacità del glucagone di aumentare il turnover degli aminoacidi. Alcuni amminoacidi sono più potenti nello stimolare la secrezione di glucagone (amminoacidi glucagonotropici), inclusa l'alanina, e l'indice glucagone-alanina è attualmente utilizzato come marcatore surrogato per le azioni epatiche del glucagone sull'ureagenesi. Il destino del turnover degli aminoacidi dipende sia dalla dinamica del glucagone che da quella dell'insulina, stimolando rispettivamente il catabolismo e la sintesi degli aminoacidi. Lo studio degli effetti del glucagone negli individui con diabete di tipo 1 consentirà di distinguere tra gli effetti combinati del glucagone e dell'insulina rispetto agli effetti del solo glucagone.
Questo studio mira a esplorare la sensibilità del glucagone epatico verso il metabolismo degli aminoacidi in individui con e senza steatosi epatica (basato sulla risonanza magnetica (MRI)).
I ricercatori ipotizzano che l'effetto del glucagone endogeno ed esogeno sui livelli di aminoacidi plasmatici sia compromesso negli individui con NAFLD (basato sulla steatosi epatica misurata dalla risonanza magnetica) rispetto ai controlli.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Copenhagen, Danimarca
- Bispebjerg University Hospital
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Gruppo 1 (controlli snelli)
Criterio di inclusione:
- IMC = 18,6-25 kg/m2
- Maschio o femmina
Criteri di esclusione:
- Diabete (criteri ADA)
- Abuso significativo di alcol / droghe secondo il giudizio degli investigatori
- Malattie correlate agli aminoacidi come la fenilchetonuria
- Nefropatia
- Problemi cardiaci
- Cancro nell'ultimo anno
- Claustrofobia grave
- Pacemaker o altri dispositivi non compatibili con la RM
- Gravidanza o allattamento.
Gruppo 2 (individui in sovrappeso e obesi)
Criterio di inclusione:
- IMC = 25-40 kg/m2
- Maschio o femmina
Criteri di esclusione:
- Diabete (criteri ADA)
- Abuso significativo di alcol / droghe secondo il giudizio degli investigatori
- Malattie correlate agli aminoacidi come la fenilchetonuria
- Nefropatia
- Problemi cardiaci
- Cancro nell'ultimo anno
- Claustrofobia grave
- Pacemaker o altri dispositivi non compatibili con la RM
- Gravidanza o allattamento
- Diametro addominale >70 cm
- Punteggio Fib4 > 3,25.
Gruppo 3 (individui con diabete di tipo 1)
Criterio di inclusione:
- IMC = 18,6-40 kg/m2
- Maschio o femmina
- C-peptide negativo
- Utilizzatore di microinfusore per insulina
Criteri di esclusione:
- Diabete di tipo 2
- Utente a ciclo chiuso
- Abuso significativo di alcol / droghe secondo il giudizio degli investigatori
- Malattie correlate agli aminoacidi come la fenilchetonuria
- Nefropatia
- Problemi cardiaci
- Cancro nell'ultimo anno
- Claustrofobia grave
- Pacemaker o altri dispositivi non compatibili con la RM
- Gravidanza o allattamento
- Diametro addominale >70 cm
- Punteggio Fib4 > 3,25.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Scienza basilare
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Misurazione della sensibilità al glucagone negli esseri umani
I partecipanti saranno sottoposti a due giornate sperimentali.
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La prova si compone di due giornate di studio sperimentale: Giorno 1: iniezione endovenosa in bolo di glucagone (0,2 mg a 0 minuti) valutazione dell'effetto del glucagone esogeno sulla scomparsa degli aminoacidi. I campioni di sangue verranno prelevati tra -10 e 120 minuti. Giorno 2: infusione endovenosa di 45 minuti di aminoacidi misti (331 mg/min/kg di peso corporeo da 0 a 45 minuti) per valutare l'effetto del glucagone endogeno sul metabolismo degli aminoacidi. I campioni di sangue verranno prelevati dal tempo compreso tra -10 e 180 minuti. Tutti i partecipanti saranno sottoposti a una risonanza magnetica per valutare la steatosi epatica intera e a un'analisi dell'impedenza bioelettrica per valutare la composizione corporea. Dopo l'inclusione nello studio e la scansione con risonanza magnetica, i partecipanti verranno stratificati in gruppi in base alla steatosi epatica. Individui con |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Differenze nell'indice GLUSENTIC calcolato tra individui con o senza MASLD senza diabete
Lasso di tempo: Tempo dal primo prelievo di sangue (a -10 minuti, dopo un digiuno notturno) fino all'interruzione dell'infusione di aminoacidi (45 minuti)
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Questo indice è concettualmente basato sull'indice Matsuda/composito e terrà conto dei livelli di glucagone e di aminoacidi totali a digiuno e stimolati dagli aminoacidi utilizzando la seguente formula: 100/(SQRT(livelli di aminoacidi plasmatici a digiuno (media al momento - 10 e 0 minuti) * Livelli plasmatici di glucagone a digiuno (media al tempo -10 e 0 minuti) * Livelli di aminoacidi stimolati dagli aminoacidi (media ai tempi 40 e 45 minuti) * Livelli di glucagone stimolati dagli aminoacidi (media ai tempi 40 e 0 minuti) 45 minuti)).
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Tempo dal primo prelievo di sangue (a -10 minuti, dopo un digiuno notturno) fino all'interruzione dell'infusione di aminoacidi (45 minuti)
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Regressione lineare semplice tra steatosi epatica (%) e indice GLUSENTIC
Lasso di tempo: Tempo dal primo prelievo di sangue (a -10 minuti, dopo un digiuno notturno) fino all'interruzione dell'infusione di aminoacidi (45 minuti)
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Le misurazioni della steatosi epatica saranno valutate mediante risonanza magnetica.
Verranno inclusi i dati dei controlli e del MASLD senza diabete.
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Tempo dal primo prelievo di sangue (a -10 minuti, dopo un digiuno notturno) fino all'interruzione dell'infusione di aminoacidi (45 minuti)
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Analisi della curva ROC per valutare il valore limite per l'indice GLUSENTIC
Lasso di tempo: Tempo dal primo prelievo di sangue (a -10 minuti, dopo un digiuno notturno) fino all'interruzione dell'infusione di aminoacidi (45 minuti)
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Verranno inclusi controlli e gruppi MASLD.
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Tempo dal primo prelievo di sangue (a -10 minuti, dopo un digiuno notturno) fino all'interruzione dell'infusione di aminoacidi (45 minuti)
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Differenze nell'indice glucagone-alanina
Lasso di tempo: L'indice sarà misurato su campioni raccolti dopo un digiuno notturno (12 ore)
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L'indice di glucagone-alanina sarà misurato come precedentemente descritto: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29305624/.
Le misurazioni della steatosi epatica saranno valutate mediante risonanza magnetica.
Verranno effettuati confronti tra controlli, MASLD e individui con diabete di tipo 1.
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L'indice sarà misurato su campioni raccolti dopo un digiuno notturno (12 ore)
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Differenze nei livelli plasmatici degli aminoacidi durante il test di tolleranza agli aminoacidi (determinati dall'AUC corretta al basale)
Lasso di tempo: Tempo dall'inizio dell'infusione (0 minuti) fino al tempo 60 minuti.
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Verranno effettuati confronti tra controlli, MASLD e individui con diabete di tipo 1.
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Tempo dall'inizio dell'infusione (0 minuti) fino al tempo 60 minuti.
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Capacità del glucagone (glucagone esogeno) di aumentare la scomparsa di aminoacidi (determinata dall'AUC o dal delta corretto al basale) per i livelli di aminoacidi totali e i singoli aminoacidi.
Lasso di tempo: Tempo dall'iniezione di glucagone (tempo 0 minuti) fino al tempo 20 minuti.
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Verranno effettuati confronti tra controlli, MASLD e individui con diabete di tipo 1.
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Tempo dall'iniezione di glucagone (tempo 0 minuti) fino al tempo 20 minuti.
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Differenze nei livelli plasmatici di aminoacidi totali e alanina dopo un digiuno notturno.
Lasso di tempo: Misurato su campioni raccolti dopo un digiuno notturno (12 ore)
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Verranno effettuati confronti tra controlli, MASLD e individui con diabete di tipo 1.
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Misurato su campioni raccolti dopo un digiuno notturno (12 ore)
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L’AUC corretta al basale per il glucagone dopo un’iniezione in bolo di glucagone.
Lasso di tempo: Tempo dall'iniezione di glucagone (tempo 0 minuti) fino al tempo 120 minuti.
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Verranno effettuati confronti tra controlli, MASLD e individui con diabete di tipo 1.
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Tempo dall'iniezione di glucagone (tempo 0 minuti) fino al tempo 120 minuti.
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L'AUC corretta al basale per il glucagone durante e dopo il test di tolleranza agli aminoacidi.
Lasso di tempo: Inizia il tempo dall'infusione degli aminoacidi (tempo 0 minuti) fino al tempo 180 minuti.
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Verranno effettuati confronti tra controlli, MASLD e individui con diabete di tipo 1.
Per le misurazioni dell'insulina e del peptide C, verranno confrontati solo gli individui senza diabete.
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Inizia il tempo dall'infusione degli aminoacidi (tempo 0 minuti) fino al tempo 180 minuti.
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Differenze nei livelli plasmatici di glucagone dopo un digiuno notturno.
Lasso di tempo: Misurato su campioni raccolti dopo un digiuno notturno (12 ore)
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Verranno effettuati confronti tra controlli, MASLD e individui con diabete di tipo 1.
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Misurato su campioni raccolti dopo un digiuno notturno (12 ore)
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L’AUC corretta per il glucosio al basale dopo un’iniezione in bolo di glucagone.
Lasso di tempo: Tempo dall'iniezione di glucagone (tempo 0 minuti) fino al tempo 120 minuti.
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Verranno effettuati confronti tra controlli, MASLD e individui con diabete di tipo 1.
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Tempo dall'iniezione di glucagone (tempo 0 minuti) fino al tempo 120 minuti.
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L’AUC corretta per l’insulina al basale dopo un’iniezione in bolo di glucagone.
Lasso di tempo: Tempo dall'iniezione di glucagone (tempo 0 minuti) fino al tempo 120 minuti.
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Verranno effettuati confronti tra controlli e MASLD.
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Tempo dall'iniezione di glucagone (tempo 0 minuti) fino al tempo 120 minuti.
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L’AUC corretta al basale per il peptide C dopo un’iniezione in bolo di glucagone.
Lasso di tempo: Tempo dall'iniezione di glucagone (tempo 0 minuti) fino al tempo 120 minuti.
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Verranno effettuati confronti tra controlli e MASLD.
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Tempo dall'iniezione di glucagone (tempo 0 minuti) fino al tempo 120 minuti.
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L’AUC corretta per l’urea al basale dopo un’iniezione in bolo di glucagone.
Lasso di tempo: Tempo dall'iniezione di glucagone (tempo 0 minuti) fino al tempo 120 minuti.
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Verranno effettuati confronti tra controlli, MASLD e individui con diabete di tipo 1.
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Tempo dall'iniezione di glucagone (tempo 0 minuti) fino al tempo 120 minuti.
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L’AUC corretta al basale per i trigliceridi dopo un’iniezione in bolo di glucagone.
Lasso di tempo: Tempo dall'iniezione di glucagone (tempo 0 minuti) fino al tempo 120 minuti.
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Verranno effettuati confronti tra controlli, MASLD e individui con diabete di tipo 1.
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Tempo dall'iniezione di glucagone (tempo 0 minuti) fino al tempo 120 minuti.
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L'AUC corretta per il glucosio al basale durante e dopo il test di tolleranza agli aminoacidi.
Lasso di tempo: Inizia il tempo dall'infusione degli aminoacidi (tempo 0 minuti) fino al tempo 180 minuti.
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Verranno effettuati confronti tra controlli, MASLD e individui con diabete di tipo 1.
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Inizia il tempo dall'infusione degli aminoacidi (tempo 0 minuti) fino al tempo 180 minuti.
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L'AUC corretta per l'insulina al basale durante e dopo il test di tolleranza agli aminoacidi.
Lasso di tempo: Inizia il tempo dall'infusione degli aminoacidi (tempo 0 minuti) fino al tempo 180 minuti.
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Verranno effettuati confronti tra controlli e MASLD.
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Inizia il tempo dall'infusione degli aminoacidi (tempo 0 minuti) fino al tempo 180 minuti.
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L'AUC corretta al basale per il peptide C durante e dopo il test di tolleranza agli aminoacidi.
Lasso di tempo: Inizia il tempo dall'infusione degli aminoacidi (tempo 0 minuti) fino al tempo 180 minuti.
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Verranno effettuati confronti tra controlli e MASLD.
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Inizia il tempo dall'infusione degli aminoacidi (tempo 0 minuti) fino al tempo 180 minuti.
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L'AUC corretta per l'urea al basale durante e dopo il test di tolleranza agli aminoacidi.
Lasso di tempo: Inizia il tempo dall'infusione degli aminoacidi (tempo 0 minuti) fino al tempo 180 minuti.
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Verranno effettuati confronti tra controlli, MASLD e individui con diabete di tipo 1.
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Inizia il tempo dall'infusione degli aminoacidi (tempo 0 minuti) fino al tempo 180 minuti.
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AUC corretta per i trigliceridi al basale durante e dopo il test di tolleranza agli aminoacidi.
Lasso di tempo: Inizia il tempo dall'infusione degli aminoacidi (tempo 0 minuti) fino al tempo 180 minuti.
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Verranno effettuati confronti tra controlli, MASLD e individui con diabete di tipo 1.
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Inizia il tempo dall'infusione degli aminoacidi (tempo 0 minuti) fino al tempo 180 minuti.
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Differenze nella formula (urea plasmatica/amminoacidi plasmatici) dopo il test di tolleranza agli aminoacidi.
Lasso di tempo: Il tempo dall'infusione degli aminoacidi si ferma (tempo 45 minuti) fino al tempo 180 minuti.
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Verranno effettuati confronti tra controlli, MASLD e individui con diabete di tipo 1.
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Il tempo dall'infusione degli aminoacidi si ferma (tempo 45 minuti) fino al tempo 180 minuti.
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Differenze negli aminoacidi totali e individuali tra individui in sovrappeso o obesi senza steatosi epatica che sono stati abbinati al BMI con individui con steatosi epatica.
Lasso di tempo: Tempo 0-120 minuti il giorno dell'iniezione di glucagone e tempo 0-180 minuti il giorno del test di tolleranza agli aminoacidi.
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Verranno effettuate le AUC sottratte al basale e verranno confrontati gli individui con o senza MASLD, che corrispondono al BMI in un rapporto 1:2.
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Tempo 0-120 minuti il giorno dell'iniezione di glucagone e tempo 0-180 minuti il giorno del test di tolleranza agli aminoacidi.
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Differenze nel glucagone tra individui in sovrappeso o obesi senza steatosi epatica che sono stati abbinati al BMI con individui con steatosi epatica.
Lasso di tempo: Tempo 0-180 minuti il giorno del test di tolleranza agli aminoacidi.
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Verranno effettuate le AUC sottratte al basale e verranno confrontati gli individui con o senza MASLD, che corrispondono al BMI in un rapporto 1:2.
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Tempo 0-180 minuti il giorno del test di tolleranza agli aminoacidi.
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Semplice regressione lineare tra le variabili, steatosi pancreatica e livelli di glucagone o insulina stimolati dagli aminoacidi in individui senza diabete.
Lasso di tempo: Verranno utilizzati la steatosi pancreatica e il punto temporale di 30 minuti il giorno del test di tolleranza agli aminoacidi.
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Verranno inclusi i dati dei controlli e del MASLD.
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Verranno utilizzati la steatosi pancreatica e il punto temporale di 30 minuti il giorno del test di tolleranza agli aminoacidi.
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Differenze nell'FGF-21
Lasso di tempo: Da -10 a 120 minuti il giorno dell'infusione del bolo di glucagone e da -10 a 180 minuti il giorno dell'infusione di aminoacidi.
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Verranno effettuati confronti tra controlli, individui con steatosi epatica e individui con diabete di tipo 1.
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Da -10 a 120 minuti il giorno dell'infusione del bolo di glucagone e da -10 a 180 minuti il giorno dell'infusione di aminoacidi.
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Differenze nel GLP-1
Lasso di tempo: Dall'ora -10 a 120 minuti il giorno dell'infusione del bolo di glucagone e dall'ora -10 a 180 minuti il giorno dell'infusione dell'amminoacido.
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Verranno effettuati confronti tra controlli, individui con steatosi epatica e individui con diabete di tipo 1.
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Dall'ora -10 a 120 minuti il giorno dell'infusione del bolo di glucagone e dall'ora -10 a 180 minuti il giorno dell'infusione dell'amminoacido.
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Differenze nel GIP
Lasso di tempo: Dall'ora -10 a 120 minuti il giorno dell'infusione del bolo di glucagone e dall'ora -10 a 180 minuti il giorno dell'infusione dell'amminoacido.
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Verranno effettuati confronti tra controlli, individui con steatosi epatica e individui con diabete di tipo 1.
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Dall'ora -10 a 120 minuti il giorno dell'infusione del bolo di glucagone e dall'ora -10 a 180 minuti il giorno dell'infusione dell'amminoacido.
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Differenze nel GDF-15
Lasso di tempo: Dall'ora -10 a 120 minuti il giorno dell'infusione del bolo di glucagone e dall'ora -10 a 180 minuti il giorno dell'infusione dell'amminoacido.
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Verranno effettuati confronti tra controlli, individui con steatosi epatica e individui con diabete di tipo 1.
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Dall'ora -10 a 120 minuti il giorno dell'infusione del bolo di glucagone e dall'ora -10 a 180 minuti il giorno dell'infusione dell'amminoacido.
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Differenze nella genotipizzazione focalizzata (PNPLA3; MBOAT7; GCKR; TNF; TM6SF2).
Lasso di tempo: Dall'ora -10 a 120 minuti il giorno dell'infusione del bolo di glucagone e dall'ora -10 a 180 minuti il giorno dell'infusione dell'amminoacido.
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Verranno effettuati confronti tra controlli, individui con steatosi epatica e individui con diabete di tipo 1.
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Dall'ora -10 a 120 minuti il giorno dell'infusione del bolo di glucagone e dall'ora -10 a 180 minuti il giorno dell'infusione dell'amminoacido.
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Differenze nella follistatina
Lasso di tempo: Da -10 a 120 minuti il giorno dell'infusione del bolo di glucagone e da -10 a 180 minuti il giorno dell'infusione di aminoacidi.
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Verranno effettuati confronti tra controlli, individui con steatosi epatica e individui con diabete di tipo 1.
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Da -10 a 120 minuti il giorno dell'infusione del bolo di glucagone e da -10 a 180 minuti il giorno dell'infusione di aminoacidi.
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Differenze nella fetuina-B
Lasso di tempo: Da -10 a 120 minuti il giorno dell'infusione del bolo di glucagone e da -10 a 180 minuti il giorno dell'infusione di aminoacidi.
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Verranno effettuati confronti tra controlli, individui con steatosi epatica e individui con diabete di tipo 1.
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Da -10 a 120 minuti il giorno dell'infusione del bolo di glucagone e da -10 a 180 minuti il giorno dell'infusione di aminoacidi.
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Pubblicazioni e link utili
Collegamenti utili
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Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- GLUSENTIC
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Dati/documenti di studio
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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