Desenvolvimento e Avaliação de um Teste de Sensibilidade ao Glucagon em Indivíduos com e Sem Esteatose Hepática (GLUSENTIC)
O glucagon é secretado pelas células alfa pancreáticas em resposta a refeições ricas em proteínas e durante a hipoglicemia. Existe um sistema de feedback fisiológico entre o fígado e as células alfa pancreáticas denominado eixo fígado-célula alfa e significa o papel entre a secreção de glucagon estimulada por aminoácidos e o metabolismo de aminoácidos estimulado por glucagon.
Indivíduos com doença hepática gordurosa não alcoólica têm níveis aumentados de glucagon (hiperglucagonemia) e aminoácidos (hiperaminoacidemia), o que sugere que a esteatose hepática pode desacoplar o efeito do glucagon no metabolismo de aminoácidos (ou seja, sensibilidade reduzida ao glucagon). Uma vez que a hiperglucagonemia contribui para a progressão do diabetes - devido aos seus efeitos potencializadores na produção hepática de glicose - a esteatose hepática pode criar um círculo diabetogênico. Este estudo tem como objetivo desenvolver e avaliar um teste para medir a sensibilidade ao glucagon em humanos.
Os investigadores (Professor Associado Nicolai J Wewer Albrechtsen, Prof. Jørgen Rungby e Prof. Jens Juul Holst) investigarão se o metabolismo de aminoácidos é atenuado em indivíduos com esteatose hepática (esteatose avaliada por ressonância magnética) devido à sensibilidade prejudicada ao glucagon e se o efeito do glucagon na produção hepática de glicose está intacto em comparação com indivíduos sem esteatose hepática sugestiva de sinalização tendenciosa.
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
Os aminoácidos administrados por via oral ou intravenosa estimulam a secreção de glucagon do pâncreas e, por sua vez, o glucagon é um poderoso estímulo para a renovação hepática de aminoácidos por meio de mecanismos transcricionais (de longo prazo) e não transcricionais (agudos). Vários grupos, incluindo os investigadores, associaram a secreção de glucagon ao metabolismo hepático de aminoácidos, sugerindo um ciclo de feedback mútuo, denominado eixo fígado-célula alfa. Uma interrupção desse eixo, que foi demonstrada farmacologicamente usando antagonistas do receptor de glucagon e geneticamente em modelos de camundongos nocaute do receptor de glucagon, leva ao aumento das concentrações de glucagon (hiperglucagonemia) e aminoácidos (hiperaminoacidemia). Este fenótipo também é evidente em indivíduos com doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) verificada por biópsia independente de diabetes tipo 2, sugerindo sensibilidade hepática reduzida ao glucagon na presença de esteatose hepática. O glucagon aumenta o catabolismo de aminoácidos ao potencializar a ureagênese, uma via exclusiva do fígado, e o acúmulo hepático de triglicerídeos pode reduzir a capacidade do glucagon de aumentar a renovação de aminoácidos. Alguns aminoácidos são mais potentes em estimular a secreção de glucagon (aminoácidos glucagonotrópicos), incluindo a alanina, e o índice glucagon-alanina é atualmente usado como um marcador substituto para as ações hepáticas do glucagon na ureagênese. O destino do turnover de aminoácidos depende da dinâmica do glucagon e da insulina, estimulando o catabolismo e a síntese de aminoácidos, respectivamente. Estudar os efeitos do glucagon em indivíduos com diabetes tipo 1 permitirá diferenciar entre os efeitos combinados do glucagon e da insulina em comparação com os efeitos do glucagon sozinho.
Este estudo tem como objetivo explorar a sensibilidade do glucagon hepático ao metabolismo de aminoácidos em indivíduos com e sem esteatose hepática (com base na ressonância magnética (MRI)).
Os investigadores levantam a hipótese de que o efeito do glucagon endógeno e exógeno nos níveis plasmáticos de aminoácidos é prejudicado em indivíduos com NAFLD (com base na esteatose hepática medida por ressonância magnética) em comparação com os controles.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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-
-
Copenhagen, Dinamarca
- Bispebjerg University Hospital
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-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Grupo 1 (controles enxutos)
Critério de inclusão:
- IMC = 18,6-25 kg/m2
- Macho ou fêmea
Critério de exclusão:
- Diabetes (critérios da ADA)
- Abuso significativo de álcool/drogas de acordo com o julgamento dos investigadores
- Doenças relacionadas a aminoácidos, como fenilcetonúria
- Doença renal
- problemas cardíacos
- Câncer no último 1 ano
- claustrofobia severa
- Pacemaker ou outros dispositivos não compatíveis com RM
- Gravidez ou amamentação.
Grupo 2 (indivíduos com sobrepeso e obesidade)
Critério de inclusão:
- IMC = 25-40 kg/m2
- Macho ou fêmea
Critério de exclusão:
- Diabetes (critérios da ADA)
- Abuso significativo de álcool/drogas de acordo com o julgamento dos investigadores
- Doenças relacionadas a aminoácidos, como fenilcetonúria
- Doença renal
- problemas cardíacos
- Câncer no último 1 ano
- claustrofobia severa
- Pacemaker ou outros dispositivos não compatíveis com RM
- Gravidez ou amamentação
- Diâmetro abdominal > 70 cm
- Pontuação Fib4 > 3,25.
Grupo 3 (indivíduos com diabetes tipo 1)
Critério de inclusão:
- IMC = 18,6-40 kg/m2
- Macho ou fêmea
- peptídeo C negativo
- Usuário de bomba de insulina
Critério de exclusão:
- Diabetes tipo 2
- Usuário de circuito fechado
- Abuso significativo de álcool/drogas de acordo com o julgamento dos investigadores
- Doenças relacionadas a aminoácidos, como fenilcetonúria
- Doença renal
- problemas cardíacos
- Câncer no último 1 ano
- claustrofobia severa
- Pacemaker ou outros dispositivos não compatíveis com RM
- Gravidez ou amamentação
- Diâmetro abdominal > 70 cm
- Pontuação Fib4 > 3,25.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Medindo a sensibilidade ao glucagon em humanos
Os participantes serão submetidos a dois dias experimentais.
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O teste consiste em dois dias de estudo experimental: Dia 1: injeção intravenosa em bolus de glucagon (0,2 mg no tempo 0 minutos) avaliando o efeito do glucagon exógeno no desaparecimento de aminoácidos. Amostras de sangue serão obtidas no intervalo de -10 a 120 minutos. Dia 2: infusão intravenosa de aminoácidos mistos de 45 minutos (331 mg/min/kg de peso corporal do tempo 0-45 minutos) para avaliar o efeito do glucagon endógeno no metabolismo de aminoácidos. Amostras de sangue serão obtidas no intervalo de -10 a 180 minutos. Todos os participantes serão submetidos a uma ressonância magnética para avaliar a esteatose hepática total e uma análise de impedância bioelétrica para avaliar a composição corporal. Após a inclusão no estudo e a ressonância magnética, os participantes serão estratificados em grupos com base na esteatose hepática. Indivíduos com |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Diferenças no índice GLUSENTIC calculado entre indivíduos com ou sem MASLD sem diabetes
Prazo: Tempo desde a primeira amostra de sangue (no tempo -10 minutos, após um jejum noturno) até a interrupção da infusão de aminoácidos (45 minutos)
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Este índice é conceitualmente baseado no índice Matsuda/composto e levará em consideração os níveis de glucagon e aminoácidos totais em jejum e estimulados por aminoácidos usando a seguinte fórmula: 100/(SQRT(Níveis de aminoácidos plasmáticos em jejum (média no tempo - 10 e 0 minutos) * Níveis plasmáticos de glucagon em jejum (média nos tempos -10 e 0 minutos) * Níveis de aminoácidos estimulados por aminoácidos (média nos tempos 40 e 45 minutos) * Níveis de glucagon estimulados por aminoácidos (média nos tempos 40 e 0 minutos) 45 minutos)).
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Tempo desde a primeira amostra de sangue (no tempo -10 minutos, após um jejum noturno) até a interrupção da infusão de aminoácidos (45 minutos)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Regressão linear simples entre esteatose hepática (%) e índice GLUSENTIC
Prazo: Tempo desde a primeira amostra de sangue (no tempo -10 minutos, após um jejum noturno) até a interrupção da infusão de aminoácidos (45 minutos)
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As medições da esteatose hepática serão avaliadas por ressonância magnética.
Serão incluídos dados de controles e MASLD sem diabetes.
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Tempo desde a primeira amostra de sangue (no tempo -10 minutos, após um jejum noturno) até a interrupção da infusão de aminoácidos (45 minutos)
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Análise da curva ROC para avaliação do valor de corte do índice GLUSENTIC
Prazo: Tempo desde a primeira amostra de sangue (no tempo -10 minutos, após um jejum noturno) até a interrupção da infusão de aminoácidos (45 minutos)
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Controles e grupos MASLD serão incluídos.
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Tempo desde a primeira amostra de sangue (no tempo -10 minutos, após um jejum noturno) até a interrupção da infusão de aminoácidos (45 minutos)
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Diferenças no índice de glucagon-alanina
Prazo: O índice será medido em amostras coletadas após jejum noturno (12 horas)
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O índice de glucagon-alanina será medido conforme descrito anteriormente: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29305624/.
As medições da esteatose hepática serão avaliadas por ressonância magnética.
Serão feitas comparações entre controles, MASLD e indivíduos com diabetes tipo 1.
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O índice será medido em amostras coletadas após jejum noturno (12 horas)
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Diferenças nos níveis plasmáticos de aminoácidos durante o teste de tolerância a aminoácidos (determinado pela AUC corrigida da linha de base)
Prazo: Tempo desde o início da infusão (0 minutos) até o tempo de 60 minutos.
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Serão feitas comparações entre controles, MASLD e indivíduos com diabetes tipo 1.
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Tempo desde o início da infusão (0 minutos) até o tempo de 60 minutos.
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Capacidade do glucagon (glucagon exógeno) de aumentar o desaparecimento de aminoácidos (determinado pela AUC ou delta corrigido na linha de base) para os níveis totais de aminoácidos e os aminoácidos individuais.
Prazo: Tempo desde a injeção de glucagon (tempo 0 minutos) até o tempo 20 minutos.
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Serão feitas comparações entre controles, MASLD e indivíduos com diabetes tipo 1.
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Tempo desde a injeção de glucagon (tempo 0 minutos) até o tempo 20 minutos.
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Diferenças nos níveis plasmáticos de aminoácidos totais e alanina após um jejum noturno.
Prazo: Medido em amostras coletadas após jejum noturno (12 horas)
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Serão feitas comparações entre controles, MASLD e indivíduos com diabetes tipo 1.
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Medido em amostras coletadas após jejum noturno (12 horas)
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AUC corrigida na linha de base para glucagon após uma injeção em bolus de glucagon.
Prazo: Tempo desde a injeção de glucagon (tempo 0 minutos) até o tempo 120 minutos.
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Serão feitas comparações entre controles, MASLD e indivíduos com diabetes tipo 1.
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Tempo desde a injeção de glucagon (tempo 0 minutos) até o tempo 120 minutos.
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AUC corrigida na linha de base para glucagon durante e após o teste de tolerância a aminoácidos.
Prazo: O tempo desde a infusão de aminoácidos começa (tempo 0 minutos) até o tempo 180 minutos.
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Serão feitas comparações entre controles, MASLD e indivíduos com diabetes tipo 1.
Para medições de insulina e peptídeo C, apenas indivíduos sem diabetes serão comparados.
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O tempo desde a infusão de aminoácidos começa (tempo 0 minutos) até o tempo 180 minutos.
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Diferenças nos níveis plasmáticos de glucagon após um jejum noturno.
Prazo: Medido em amostras coletadas após jejum noturno (12 horas)
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Serão feitas comparações entre controles, MASLD e indivíduos com diabetes tipo 1.
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Medido em amostras coletadas após jejum noturno (12 horas)
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AUC corrigida na linha de base para glicose após uma injeção em bolus de glucagon.
Prazo: Tempo desde a injeção de glucagon (tempo 0 minutos) até o tempo 120 minutos.
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Serão feitas comparações entre controles, MASLD e indivíduos com diabetes tipo 1.
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Tempo desde a injeção de glucagon (tempo 0 minutos) até o tempo 120 minutos.
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AUC corrigida na linha de base para insulina após uma injeção em bolus de glucagon.
Prazo: Tempo desde a injeção de glucagon (tempo 0 minutos) até o tempo 120 minutos.
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Serão feitas comparações entre controles e MASLD.
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Tempo desde a injeção de glucagon (tempo 0 minutos) até o tempo 120 minutos.
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AUC corrigida na linha de base para peptídeo C após uma injeção em bolus de glucagon.
Prazo: Tempo desde a injeção de glucagon (tempo 0 minutos) até o tempo 120 minutos.
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Serão feitas comparações entre controles e MASLD.
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Tempo desde a injeção de glucagon (tempo 0 minutos) até o tempo 120 minutos.
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AUC corrigida na linha de base para uréia após uma injeção em bolus de glucagon.
Prazo: Tempo desde a injeção de glucagon (tempo 0 minutos) até o tempo 120 minutos.
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Serão feitas comparações entre controles, MASLD e indivíduos com diabetes tipo 1.
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Tempo desde a injeção de glucagon (tempo 0 minutos) até o tempo 120 minutos.
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AUC corrigida na linha de base para triglicerídeos após uma injeção em bolus de glucagon.
Prazo: Tempo desde a injeção de glucagon (tempo 0 minutos) até o tempo 120 minutos.
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Serão feitas comparações entre controles, MASLD e indivíduos com diabetes tipo 1.
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Tempo desde a injeção de glucagon (tempo 0 minutos) até o tempo 120 minutos.
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AUC corrigida na linha de base para glicose durante e após o teste de tolerância a aminoácidos.
Prazo: O tempo desde a infusão de aminoácidos começa (tempo 0 minutos) até o tempo 180 minutos.
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Serão feitas comparações entre controles, MASLD e indivíduos com diabetes tipo 1.
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O tempo desde a infusão de aminoácidos começa (tempo 0 minutos) até o tempo 180 minutos.
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AUC corrigida na linha de base para insulina durante e após o teste de tolerância a aminoácidos.
Prazo: O tempo desde a infusão de aminoácidos começa (tempo 0 minutos) até o tempo 180 minutos.
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Serão feitas comparações entre controles e MASLD.
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O tempo desde a infusão de aminoácidos começa (tempo 0 minutos) até o tempo 180 minutos.
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AUC corrigida na linha de base para peptídeo C durante e após o teste de tolerância a aminoácidos.
Prazo: O tempo desde a infusão de aminoácidos começa (tempo 0 minutos) até o tempo 180 minutos.
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Comparações entre controles e MASLD serão feitas.
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O tempo desde a infusão de aminoácidos começa (tempo 0 minutos) até o tempo 180 minutos.
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AUC corrigida na linha de base para ureia durante e após o teste de tolerância a aminoácidos.
Prazo: O tempo desde a infusão de aminoácidos começa (tempo 0 minutos) até o tempo 180 minutos.
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Serão feitas comparações entre controles, MASLD e indivíduos com diabetes tipo 1.
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O tempo desde a infusão de aminoácidos começa (tempo 0 minutos) até o tempo 180 minutos.
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AUC corrigida na linha de base para triglicerídeos durante e após o teste de tolerância a aminoácidos.
Prazo: O tempo desde a infusão de aminoácidos começa (tempo 0 minutos) até o tempo 180 minutos.
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Serão feitas comparações entre controles, MASLD e indivíduos com diabetes tipo 1.
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O tempo desde a infusão de aminoácidos começa (tempo 0 minutos) até o tempo 180 minutos.
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Diferenças na fórmula (uréia plasmática/aminoácidos plasmáticos) após o teste de tolerância a aminoácidos.
Prazo: O tempo desde a infusão de aminoácidos é interrompido (tempo 45 minutos) até o tempo 180 minutos.
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Serão feitas comparações entre controles, MASLD e indivíduos com diabetes tipo 1.
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O tempo desde a infusão de aminoácidos é interrompido (tempo 45 minutos) até o tempo 180 minutos.
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Diferenças nos aminoácidos totais e individuais entre indivíduos com sobrepeso ou obesidade sem esteatose hepática que foram comparados ao IMC com indivíduos com esteatose hepática.
Prazo: Tempo 0-120 minutos no dia da injeção de glucagon e tempo 0-180 minutos no dia do teste de tolerância a aminoácidos.
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As AUCs subtraídas da linha de base serão feitas e os indivíduos com ou sem MASLD, que são pareados no IMC em uma proporção de 1:2 serão comparados.
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Tempo 0-120 minutos no dia da injeção de glucagon e tempo 0-180 minutos no dia do teste de tolerância a aminoácidos.
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Diferenças no glucagon entre indivíduos com sobrepeso ou obesidade sem esteatose hepática que foram comparados ao IMC com indivíduos com esteatose hepática.
Prazo: Tempo de 0 a 180 minutos no dia do teste de tolerância a aminoácidos.
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As AUCs subtraídas da linha de base serão feitas e os indivíduos com ou sem MASLD, que são pareados no IMC em uma proporção de 1:2 serão comparados.
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Tempo de 0 a 180 minutos no dia do teste de tolerância a aminoácidos.
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Regressão linear simples entre as variáveis, esteatose pancreática e níveis de glucagon ou insulina estimulados por aminoácidos em indivíduos sem diabetes.
Prazo: Serão utilizados esteatose pancreática e ponto de tempo 30 minutos no dia do teste de tolerância a aminoácidos.
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Dados de controles e MASLD serão incluídos.
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Serão utilizados esteatose pancreática e ponto de tempo 30 minutos no dia do teste de tolerância a aminoácidos.
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Diferenças no FGF-21
Prazo: Do tempo -10 a 120 minutos no dia da infusão de glucagon em bolus e do tempo -10 a 180 minutos no dia da infusão de aminoácidos.
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Serão feitas comparações entre controles, indivíduos com esteatose hepática e indivíduos com diabetes tipo 1.
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Do tempo -10 a 120 minutos no dia da infusão de glucagon em bolus e do tempo -10 a 180 minutos no dia da infusão de aminoácidos.
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Diferenças no GLP-1
Prazo: Do tempo -10 a 120 minutos no dia da infusão de glucagon em bolus e do tempo -10 a 180 minutos no dia da infusão de aminoácidos.
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Serão feitas comparações entre controles, indivíduos com esteatose hepática e indivíduos com diabetes tipo 1.
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Do tempo -10 a 120 minutos no dia da infusão de glucagon em bolus e do tempo -10 a 180 minutos no dia da infusão de aminoácidos.
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Diferenças no GIP
Prazo: Do tempo -10 a 120 minutos no dia da infusão de glucagon em bolus e do tempo -10 a 180 minutos no dia da infusão de aminoácidos.
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Serão feitas comparações entre controles, indivíduos com esteatose hepática e indivíduos com diabetes tipo 1.
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Do tempo -10 a 120 minutos no dia da infusão de glucagon em bolus e do tempo -10 a 180 minutos no dia da infusão de aminoácidos.
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Diferenças no GDF-15
Prazo: Do tempo -10 a 120 minutos no dia da infusão de glucagon em bolus e do tempo -10 a 180 minutos no dia da infusão de aminoácidos.
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Serão feitas comparações entre controles, indivíduos com esteatose hepática e indivíduos com diabetes tipo 1.
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Do tempo -10 a 120 minutos no dia da infusão de glucagon em bolus e do tempo -10 a 180 minutos no dia da infusão de aminoácidos.
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Diferenças na genotipagem focada (PNPLA3; MBOAT7; GCKR; TNF; TM6SF2).
Prazo: Do tempo -10 a 120 minutos no dia da infusão de glucagon em bolus e do tempo -10 a 180 minutos no dia da infusão de aminoácidos.
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Serão feitas comparações entre controles, indivíduos com esteatose hepática e indivíduos com diabetes tipo 1.
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Do tempo -10 a 120 minutos no dia da infusão de glucagon em bolus e do tempo -10 a 180 minutos no dia da infusão de aminoácidos.
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Diferenças na folistatina
Prazo: Do tempo -10 a 120 minutos no dia da infusão de glucagon em bolus e do tempo -10 a 180 minutos no dia da infusão de aminoácidos.
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Serão feitas comparações entre controles, indivíduos com esteatose hepática e indivíduos com diabetes tipo 1.
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Do tempo -10 a 120 minutos no dia da infusão de glucagon em bolus e do tempo -10 a 180 minutos no dia da infusão de aminoácidos.
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Diferenças em fetuína-B
Prazo: Do tempo -10 a 120 minutos no dia da infusão de glucagon em bolus e do tempo -10 a 180 minutos no dia da infusão de aminoácidos.
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Serão feitas comparações entre controles, indivíduos com esteatose hepática e indivíduos com diabetes tipo 1.
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Do tempo -10 a 120 minutos no dia da infusão de glucagon em bolus e do tempo -10 a 180 minutos no dia da infusão de aminoácidos.
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Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
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Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- GLUSENTIC
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Dados/documentos do estudo
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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