Desarrollo y evaluación de una prueba de sensibilidad al glucagón en individuos con y sin esteatosis hepática (GLUSENTIC)
El glucagón es secretado por las células alfa del páncreas en respuesta a las comidas ricas en proteínas y durante la hipoglucemia. Existe un sistema de retroalimentación fisiológica entre el hígado y las células alfa pancreáticas denominado eje de células alfa del hígado y representa el papel entre la secreción de glucagón estimulada por aminoácidos y el metabolismo de aminoácidos estimulado por glucagón.
Las personas con enfermedad del hígado graso no alcohólico tienen niveles elevados de glucagón (hiperglucagonemia) y aminoácidos (hiperaminoacidemia), lo que sugiere que la esteatosis hepática puede desacoplar el efecto del glucagón sobre el metabolismo de los aminoácidos (es decir, reducción de la sensibilidad al glucagón). Dado que la hiperglucagonemia contribuye a la progresión de la diabetes, debido a sus efectos potenciadores sobre la producción de glucosa hepática, la esteatosis hepática puede crear un círculo diabetogénico. Este estudio tiene como objetivo desarrollar y evaluar una prueba para medir la sensibilidad al glucagón en humanos.
Los investigadores (Profesor asociado Nicolai J Wewer Albrechtsen, Prof. Jørgen Rungby y Prof. Jens Juul Holst) investigarán si el metabolismo de los aminoácidos se atenúa en individuos con esteatosis hepática (esteatosis evaluada por resonancia magnética) debido a una sensibilidad alterada al glucagón y si El efecto del glucagón sobre la producción de glucosa hepática está intacto en comparación con los individuos sin esteatosis hepática, lo que sugiere una señalización sesgada.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Los aminoácidos administrados por vía oral o intravenosa estimulan la secreción de glucagón del páncreas y, a su vez, el glucagón es un poderoso estímulo para la renovación hepática de aminoácidos a través de mecanismos transcripcionales (a largo plazo) y no transcripcionales (agudo). Varios grupos, incluidos los investigadores, han relacionado la secreción de glucagón con el metabolismo de los aminoácidos hepáticos, lo que sugiere un ciclo de retroalimentación mutua, denominado eje celular hígado-alfa. Una interrupción de este eje, que se ha demostrado tanto farmacológicamente usando antagonistas de los receptores de glucagón como genéticamente en modelos de ratón con inactivación del receptor de glucagón, conduce a un aumento de las concentraciones de glucagón (hiperglucagonemia) y de aminoácidos (hiperaminoacidemia). Este fenotipo también es evidente en sujetos con enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) verificada por biopsia independiente de la diabetes tipo 2, lo que sugiere una reducción de la sensibilidad hepática al glucagón en presencia de esteatosis hepática. El glucagón aumenta el catabolismo de aminoácidos al potenciar la ureagénesis, una vía exclusiva del hígado, y la acumulación hepática de triglicéridos puede reducir la capacidad del glucagón para aumentar la renovación de aminoácidos. Algunos aminoácidos son más potentes para estimular la secreción de glucagón (aminoácidos glucagonotrópicos), incluida la alanina, y el índice de glucagón-alanina se utiliza actualmente como marcador indirecto de las acciones hepáticas del glucagón en la ureagénesis. El destino del recambio de aminoácidos depende de la dinámica tanto del glucagón como de la insulina al estimular el catabolismo y la síntesis de aminoácidos, respectivamente. Estudiar los efectos del glucagón en personas con diabetes tipo 1 permitirá diferenciar entre los efectos combinados del glucagón y la insulina en comparación con los efectos del glucagón solo.
Este estudio tiene como objetivo explorar la sensibilidad del glucagón hepático hacia el metabolismo de los aminoácidos en individuos con y sin esteatosis hepática (basado en resonancia magnética nuclear (RMN)).
Los investigadores plantean la hipótesis de que el efecto del glucagón endógeno y exógeno sobre los niveles de aminoácidos en plasma se ve afectado en personas con NAFLD (basado en la esteatosis hepática medida por resonancia magnética) en comparación con los controles.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Nicolai J Wewer Albrechtsen
- Número de teléfono: 21700880
- Correo electrónico: nicolai.albrechtsen@sund.ku.dk
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Sasha A S Kjeldsen
- Número de teléfono: 50871715
- Correo electrónico: sasha.kjeldsen@sund.ku.dk
Ubicaciones de estudio
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Copenhagen, Dinamarca
- Bispebjerg University Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Grupo 1 (controles magros)
Criterios de inclusión:
- IMC = 18,6-25 kg/m2
- Masculino o femenino
Criterio de exclusión:
- Diabetes (criterios ADA)
- Abuso significativo de alcohol/drogas según el juicio de los investigadores
- Enfermedades relacionadas con aminoácidos como la fenilcetonuria
- Nefropatía
- Problemas cardiacos
- Cáncer en el último año
- Claustrofobia severa
- Marcapasos u otros dispositivos no compatibles con RM
- Embarazo o lactancia.
Grupo 2 (individuos con sobrepeso y obesos)
Criterios de inclusión:
- IMC = 25-40 kg/m2
- Masculino o femenino
Criterio de exclusión:
- Diabetes (criterios ADA)
- Abuso significativo de alcohol/drogas según el juicio de los investigadores
- Enfermedades relacionadas con aminoácidos como la fenilcetonuria
- Nefropatía
- Problemas cardiacos
- Cáncer en el último año
- Claustrofobia severa
- Marcapasos u otros dispositivos no compatibles con RM
- Embarazo o lactancia
- Diámetro abdominal >70 cm
- Puntuación Fib4 > 3,25.
Grupo 3 (individuos con diabetes tipo 1)
Criterios de inclusión:
- IMC = 18,6-40 kg/m2
- Masculino o femenino
- péptido C negativo
- usuario de bomba de insulina
Criterio de exclusión:
- Diabetes tipo 2
- Usuario de circuito cerrado
- Abuso significativo de alcohol/drogas según el juicio de los investigadores
- Enfermedades relacionadas con aminoácidos como la fenilcetonuria
- Nefropatía
- Problemas cardiacos
- Cáncer en el último año
- Claustrofobia severa
- Marcapasos u otros dispositivos no compatibles con RM
- Embarazo o lactancia
- Diámetro abdominal >70 cm
- Puntuación Fib4 > 3,25.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Medición de la sensibilidad al glucagón en humanos
Los participantes serán sometidos a dos jornadas experimentales.
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La prueba consta de dos jornadas de estudio experimental: Día 1: inyección intravenosa en bolo de glucagón (0,2 mg en el tiempo 0 minutos) evaluando el efecto del glucagón exógeno sobre la desaparición de aminoácidos. Las muestras de sangre se obtendrán entre -10 y 120 minutos. Día 2: infusión intravenosa de 45 minutos de aminoácidos mixtos (331 mg/min/kg de peso corporal entre 0 y 45 minutos) para evaluar el efecto del glucagón endógeno sobre el metabolismo de los aminoácidos. Las muestras de sangre se obtendrán entre -10 y 180 minutos. Todos los participantes serán sometidos a una resonancia magnética para evaluar la esteatosis hepática completa y un análisis de impedancia bioeléctrica para evaluar la composición corporal. Después de la inclusión del estudio y la resonancia magnética, los participantes serán estratificados en grupos según la esteatosis hepática. Individuos con |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Diferencias en el índice GLUSENTIC calculado entre individuos con o sin MASLD sin diabetes
Periodo de tiempo: Tiempo desde la primera muestra de sangre (en el tiempo -10 minutos, después de un ayuno nocturno) hasta que se detiene la infusión de aminoácidos (45 minutos)
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Este índice se basa conceptualmente en el índice Matsuda/compuesto y tendrá en cuenta los niveles de glucagón y aminoácidos totales en ayunas y estimulados por aminoácidos utilizando la siguiente fórmula: 100/(SQRT (Niveles de aminoácidos en plasma en ayunas (media en el momento - 10 y 0 minutos) * Niveles de glucagón en plasma en ayunas (media en el tiempo -10 y 0 minutos) * Niveles de aminoácidos estimulados por aminoácidos (media en el tiempo 40 y 45 minutos) * Niveles de glucagón estimulados por aminoácidos (media en el tiempo 40 y 45 minutos)).
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Tiempo desde la primera muestra de sangre (en el tiempo -10 minutos, después de un ayuno nocturno) hasta que se detiene la infusión de aminoácidos (45 minutos)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Regresión lineal simple entre esteatosis hepática (%) y el índice GLUSENTIC
Periodo de tiempo: Tiempo desde la primera muestra de sangre (en el tiempo -10 minutos, después de un ayuno nocturno) hasta que se detiene la infusión de aminoácidos (45 minutos)
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Las mediciones de la esteatosis hepática se evaluarán mediante resonancia magnética.
Se incluirán datos de controles y MASLD sin diabetes.
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Tiempo desde la primera muestra de sangre (en el tiempo -10 minutos, después de un ayuno nocturno) hasta que se detiene la infusión de aminoácidos (45 minutos)
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Análisis de la curva ROC para evaluar el valor de corte del índice GLUSENTIC
Periodo de tiempo: Tiempo desde la primera muestra de sangre (en el tiempo -10 minutos, después de un ayuno nocturno) hasta que se detiene la infusión de aminoácidos (45 minutos)
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Se incluirán controles y grupos MASLD.
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Tiempo desde la primera muestra de sangre (en el tiempo -10 minutos, después de un ayuno nocturno) hasta que se detiene la infusión de aminoácidos (45 minutos)
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Diferencias en el índice glucagón-alanina
Periodo de tiempo: El índice se medirá en muestras recogidas después de un ayuno nocturno (12 horas)
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El índice de glucagón-alanina se medirá como se describió anteriormente: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29305624/.
Las mediciones de la esteatosis hepática se evaluarán mediante resonancia magnética.
Se realizarán comparaciones entre controles, MASLD e individuos con diabetes tipo 1.
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El índice se medirá en muestras recogidas después de un ayuno nocturno (12 horas)
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Diferencias en los niveles plasmáticos de aminoácidos durante la prueba de tolerancia de aminoácidos (determinada por el AUC corregida al inicio)
Periodo de tiempo: Tiempo desde el inicio de la infusión (0 minutos) hasta el tiempo 60 minutos.
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Se realizarán comparaciones entre controles, MASLD e individuos con diabetes tipo 1.
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Tiempo desde el inicio de la infusión (0 minutos) hasta el tiempo 60 minutos.
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Capacidad del glucagón (glucagón exógeno) para aumentar la desaparición de aminoácidos (determinada por el AUC o delta corregido al valor inicial) para los niveles totales de aminoácidos y los aminoácidos individuales.
Periodo de tiempo: Tiempo desde la inyección de glucagón (tiempo 0 minutos) hasta el tiempo 20 minutos.
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Se realizarán comparaciones entre controles, MASLD e individuos con diabetes tipo 1.
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Tiempo desde la inyección de glucagón (tiempo 0 minutos) hasta el tiempo 20 minutos.
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Diferencias en los niveles plasmáticos de aminoácidos totales y alanina después de un ayuno nocturno.
Periodo de tiempo: Medido en muestras recolectadas después de un ayuno nocturno (12 horas)
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Se realizarán comparaciones entre controles, MASLD e individuos con diabetes tipo 1.
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Medido en muestras recolectadas después de un ayuno nocturno (12 horas)
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AUC corregida inicial para glucagón después de una inyección en bolo de glucagón.
Periodo de tiempo: Tiempo desde la inyección de glucagón (tiempo 0 minutos) hasta el tiempo 120 minutos.
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Se realizarán comparaciones entre controles, MASLD e individuos con diabetes tipo 1.
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Tiempo desde la inyección de glucagón (tiempo 0 minutos) hasta el tiempo 120 minutos.
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AUC corregida inicial para glucagón durante y después de la prueba de tolerancia a aminoácidos.
Periodo de tiempo: Tiempo desde que comienza la infusión de aminoácidos (tiempo 0 minutos) hasta el tiempo 180 minutos.
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Se realizarán comparaciones entre controles, MASLD e individuos con diabetes tipo 1.
Para las mediciones de insulina y péptido C, solo se compararán personas sin diabetes.
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Tiempo desde que comienza la infusión de aminoácidos (tiempo 0 minutos) hasta el tiempo 180 minutos.
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Diferencias en los niveles plasmáticos de glucagón después de un ayuno nocturno.
Periodo de tiempo: Medido en muestras recolectadas después de un ayuno nocturno (12 horas)
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Se realizarán comparaciones entre controles, MASLD e individuos con diabetes tipo 1.
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Medido en muestras recolectadas después de un ayuno nocturno (12 horas)
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AUC corregida inicial para la glucosa después de una inyección en bolo de glucagón.
Periodo de tiempo: Tiempo desde la inyección de glucagón (tiempo 0 minutos) hasta el tiempo 120 minutos.
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Se realizarán comparaciones entre controles, MASLD e individuos con diabetes tipo 1.
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Tiempo desde la inyección de glucagón (tiempo 0 minutos) hasta el tiempo 120 minutos.
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AUC corregida inicial para la insulina después de una inyección en bolo de glucagón.
Periodo de tiempo: Tiempo desde la inyección de glucagón (tiempo 0 minutos) hasta el tiempo 120 minutos.
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Se realizarán comparaciones entre controles y MASLD.
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Tiempo desde la inyección de glucagón (tiempo 0 minutos) hasta el tiempo 120 minutos.
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AUC corregida inicial para el péptido C después de una inyección en bolo de glucagón.
Periodo de tiempo: Tiempo desde la inyección de glucagón (tiempo 0 minutos) hasta el tiempo 120 minutos.
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Se realizarán comparaciones entre controles y MASLD.
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Tiempo desde la inyección de glucagón (tiempo 0 minutos) hasta el tiempo 120 minutos.
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AUC corregida inicial para la urea después de una inyección en bolo de glucagón.
Periodo de tiempo: Tiempo desde la inyección de glucagón (tiempo 0 minutos) hasta el tiempo 120 minutos.
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Se realizarán comparaciones entre controles, MASLD e individuos con diabetes tipo 1.
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Tiempo desde la inyección de glucagón (tiempo 0 minutos) hasta el tiempo 120 minutos.
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AUC corregida inicial para los triglicéridos después de una inyección en bolo de glucagón.
Periodo de tiempo: Tiempo desde la inyección de glucagón (tiempo 0 minutos) hasta el tiempo 120 minutos.
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Se realizarán comparaciones entre controles, MASLD e individuos con diabetes tipo 1.
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Tiempo desde la inyección de glucagón (tiempo 0 minutos) hasta el tiempo 120 minutos.
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AUC corregida inicial para la glucosa durante y después de la prueba de tolerancia a aminoácidos.
Periodo de tiempo: Tiempo desde que comienza la infusión de aminoácidos (tiempo 0 minutos) hasta el tiempo 180 minutos.
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Se realizarán comparaciones entre controles, MASLD e individuos con diabetes tipo 1.
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Tiempo desde que comienza la infusión de aminoácidos (tiempo 0 minutos) hasta el tiempo 180 minutos.
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AUC corregida inicial para la insulina durante y después de la prueba de tolerancia a aminoácidos.
Periodo de tiempo: Tiempo desde que comienza la infusión de aminoácidos (tiempo 0 minutos) hasta el tiempo 180 minutos.
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Se realizarán comparaciones entre controles y MASLD.
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Tiempo desde que comienza la infusión de aminoácidos (tiempo 0 minutos) hasta el tiempo 180 minutos.
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AUC corregida al valor inicial para el péptido C durante y después de la prueba de tolerancia a aminoácidos.
Periodo de tiempo: Tiempo desde que comienza la infusión de aminoácidos (tiempo 0 minutos) hasta el tiempo 180 minutos.
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Se realizarán comparaciones entre controles y MASLD.
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Tiempo desde que comienza la infusión de aminoácidos (tiempo 0 minutos) hasta el tiempo 180 minutos.
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AUC corregida inicial para la urea durante y después de la prueba de tolerancia a aminoácidos.
Periodo de tiempo: Tiempo desde que comienza la infusión de aminoácidos (tiempo 0 minutos) hasta el tiempo 180 minutos.
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Se realizarán comparaciones entre controles, MASLD e individuos con diabetes tipo 1.
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Tiempo desde que comienza la infusión de aminoácidos (tiempo 0 minutos) hasta el tiempo 180 minutos.
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AUC corregida inicial para los triglicéridos durante y después de la prueba de tolerancia a los aminoácidos.
Periodo de tiempo: Tiempo desde que comienza la infusión de aminoácidos (tiempo 0 minutos) hasta el tiempo 180 minutos.
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Se realizarán comparaciones entre controles, MASLD e individuos con diabetes tipo 1.
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Tiempo desde que comienza la infusión de aminoácidos (tiempo 0 minutos) hasta el tiempo 180 minutos.
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Diferencias en la fórmula (urea plasmática/aminoácidos plasmáticos) tras la prueba de tolerancia a aminoácidos.
Periodo de tiempo: Tiempo desde que se detiene la infusión de aminoácidos (tiempo 45 minutos) hasta el tiempo 180 minutos.
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Se realizarán comparaciones entre controles, MASLD e individuos con diabetes tipo 1.
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Tiempo desde que se detiene la infusión de aminoácidos (tiempo 45 minutos) hasta el tiempo 180 minutos.
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Diferencias en aminoácidos totales e individuales entre personas con sobrepeso u obesidad sin esteatosis hepática a quienes se les ha comparado el IMC con personas con esteatosis hepática.
Periodo de tiempo: Tiempo de 0 a 120 minutos el día de la inyección de glucagón y tiempo de 0 a 180 minutos el día de la prueba de tolerancia a aminoácidos.
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Se restarán las AUC de referencia y se compararán las personas con o sin MASLD, que coincidan en cuanto a IMC en una proporción de 1:2.
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Tiempo de 0 a 120 minutos el día de la inyección de glucagón y tiempo de 0 a 180 minutos el día de la prueba de tolerancia a aminoácidos.
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Diferencias en glucagón entre personas con sobrepeso u obesidad sin esteatosis hepática que han sido emparejadas por IMC con personas con esteatosis hepática.
Periodo de tiempo: Tiempo de 0 a 180 minutos el día de la prueba de tolerancia a aminoácidos.
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Se restarán las AUC de referencia y se compararán las personas con o sin MASLD, que coincidan en cuanto a IMC en una proporción de 1:2.
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Tiempo de 0 a 180 minutos el día de la prueba de tolerancia a aminoácidos.
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Regresión lineal simple entre las variables, esteatosis pancreática y niveles de glucagón o insulina estimulados por aminoácidos en individuos sin diabetes.
Periodo de tiempo: Esteatosis pancreática y un momento de 30 minutos el día de la prueba de tolerancia a los aminoácidos.
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Se incluirán datos de controles y MASLD.
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Esteatosis pancreática y un momento de 30 minutos el día de la prueba de tolerancia a los aminoácidos.
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Diferencias en FGF-21
Periodo de tiempo: De -10 a 120 minutos el día de la infusión en bolo de glucagón y de -10 a 180 minutos el día de la infusión de aminoácidos.
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Se realizarán comparaciones entre controles, individuos con esteatosis hepática e individuos con diabetes tipo 1.
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De -10 a 120 minutos el día de la infusión en bolo de glucagón y de -10 a 180 minutos el día de la infusión de aminoácidos.
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Diferencias en GLP-1
Periodo de tiempo: De -10 a 120 minutos el día de la infusión en bolo de glucagón y de -10 a 180 minutos el día de la infusión de aminoácidos.
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Se realizarán comparaciones entre controles, individuos con esteatosis hepática e individuos con diabetes tipo 1.
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De -10 a 120 minutos el día de la infusión en bolo de glucagón y de -10 a 180 minutos el día de la infusión de aminoácidos.
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Diferencias en el PIB
Periodo de tiempo: De -10 a 120 minutos el día de la infusión en bolo de glucagón y de -10 a 180 minutos el día de la infusión de aminoácidos.
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Se realizarán comparaciones entre controles, individuos con esteatosis hepática e individuos con diabetes tipo 1.
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De -10 a 120 minutos el día de la infusión en bolo de glucagón y de -10 a 180 minutos el día de la infusión de aminoácidos.
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Diferencias en GDF-15
Periodo de tiempo: De -10 a 120 minutos el día de la infusión en bolo de glucagón y de -10 a 180 minutos el día de la infusión de aminoácidos.
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Se realizarán comparaciones entre controles, individuos con esteatosis hepática e individuos con diabetes tipo 1.
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De -10 a 120 minutos el día de la infusión en bolo de glucagón y de -10 a 180 minutos el día de la infusión de aminoácidos.
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Diferencias en el genotipado enfocado (PNPLA3; MBOAT7; GCKR; TNF; TM6SF2).
Periodo de tiempo: De -10 a 120 minutos el día de la infusión en bolo de glucagón y de -10 a 180 minutos el día de la infusión de aminoácidos.
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Se realizarán comparaciones entre controles, individuos con esteatosis hepática e individuos con diabetes tipo 1.
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De -10 a 120 minutos el día de la infusión en bolo de glucagón y de -10 a 180 minutos el día de la infusión de aminoácidos.
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Diferencias en folistatina
Periodo de tiempo: De -10 a 120 minutos el día de la infusión en bolo de glucagón y de -10 a 180 minutos el día de la infusión de aminoácidos.
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Se realizarán comparaciones entre controles, individuos con esteatosis hepática e individuos con diabetes tipo 1.
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De -10 a 120 minutos el día de la infusión en bolo de glucagón y de -10 a 180 minutos el día de la infusión de aminoácidos.
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Diferencias en fetuina-B
Periodo de tiempo: De -10 a 120 minutos el día de la infusión en bolo de glucagón y de -10 a 180 minutos el día de la infusión de aminoácidos.
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Se realizarán comparaciones entre controles, individuos con esteatosis hepática e individuos con diabetes tipo 1.
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De -10 a 120 minutos el día de la infusión en bolo de glucagón y de -10 a 180 minutos el día de la infusión de aminoácidos.
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
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Última actualización publicada (Actual)
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Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- GLUSENTIC
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Datos del estudio/Documentos
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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