Udvikling og evaluering af en glukagonfølsomhedstest hos personer med og uden hepatisk steatose (GLUSENTIC)
Glukagon udskilles fra bugspytkirtlens alfa-celler som reaktion på proteinrige måltider og under hypoglykæmi. Der eksisterer et fysiologisk feedback-system mellem leveren og bugspytkirtlens alfa-celler kaldet lever-alfa-celleaksen og angiver rollen mellem aminosyrestimuleret glukagonsekretion og glucagon-stimuleret aminosyremetabolisme.
Personer med ikke-alkoholisk fedtleversygdom har forhøjede niveauer af glucagon (hyperglucagonæmi) og aminosyrer (hyperaminoacidæmi), hvilket tyder på, at hepatisk steatose kan afkoble glucagons effekt på aminosyremetabolismen (dvs. nedsat glukagonfølsomhed). Da hyperglukagonæmi bidrager til diabetesprogression - på grund af dets forstærkende virkning på leverglukoseproduktionen - kan hepatisk steatose skabe en diabetogen cirkel. Denne undersøgelse har til formål at udvikle og evaluere en test til måling af glukagonfølsomhed hos mennesker.
Efterforskerne (lektor Nicolai J Wewer Albrechtsen, prof. Jørgen Rungby og prof. Jens Juul Holst) vil undersøge, om aminosyremetabolismen er svækket hos personer med hepatisk steatose (steatose vurderet ved magnetisk resonansbilleddannelse) på grund af nedsat glukagonfølsomhed og evt. glucagons effekt på leverglukoseproduktionen er intakt sammenlignet med personer uden leversteatose, hvilket tyder på forudindtaget signalering.
Studieoversigt
Status
Detaljeret beskrivelse
Aminosyrer administreret oralt eller intravenøst stimulerer glukagonsekretion fra bugspytkirtlen, og glucagon er til gengæld en kraftig stimulus til leveraminosyreomsætning gennem transkriptionelle (langsigtede) og ikke-transkriptionelle (akutte) mekanismer. Adskillige grupper, herunder efterforskerne, har koblet glukagon-sekretion til leverens aminosyremetabolisme, hvilket tyder på en gensidig feedback-cyklus, kaldet lever-alfa-celleaksen. En afbrydelse af denne akse, som er blevet vist både farmakologisk ved brug af glukagonreceptorantagonister og genetisk i glucagonreceptor knockout musemodeller, fører til øgede glukagon- (hyperglucagonæmi) og aminosyre- (hyperaminoacidæmi) koncentrationer. Denne fænotype er også tydelig hos personer med biopsi-verificeret ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) uafhængigt af type 2-diabetes, hvilket tyder på reduceret hepatisk glukagonfølsomhed i nærvær af hepatisk steatose. Glucagon øger aminosyrekatabolismen ved at forstærke ureagenese, en vej eksklusiv til leveren, og hepatisk ophobning af triglycerider kan reducere glucagons evne til at øge aminosyreomsætningen. Nogle aminosyrer er mere potente til at stimulere glucagon-sekretion (glucagonotrope aminosyrer), herunder alanin, og glucagon-alanin-indekset bruges i øjeblikket som en surrogatmarkør for glukagons hepatiske virkning på ureagenese. Aminosyreomsætningens skæbne afhænger af både glucagon- og insulindynamikken ved at stimulere henholdsvis aminosyrekatabolisme og -syntese. At studere virkningerne af glucagon hos personer med type 1-diabetes vil gøre det muligt at skelne mellem de kombinerede virkninger af glucagon og insulin sammenlignet med virkningerne af glucagon alene.
Denne undersøgelse har til formål at udforske hepatisk glucagonfølsomhed over for aminosyremetabolisme hos individer med og uden hepatisk steatose (baseret på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)).
Forskerne antager, at virkningen af endogent og eksogent glucagon på plasmaaminosyreniveauer er svækket hos individer med NAFLD (baseret på leversteatose målt ved MRI) sammenlignet med kontroller.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Ikke anvendelig
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Copenhagen, Danmark
- Bispebjerg University Hospital
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Gruppe 1 (magre kontroller)
Inklusionskriterier:
- BMI = 18,6-25 kg/m2
- Mand eller kvinde
Ekskluderingskriterier:
- Diabetes (ADA-kriterier)
- Betydeligt alkohol-/stofmisbrug i henhold til efterforskernes vurdering
- Aminosyre-relaterede sygdomme såsom phenylketonuri
- Nyre sygdom
- Hjerteproblemer
- Kræft inden for det seneste 1 år
- Alvorlig klaustrofobi
- Pacemaker eller andre ikke-MR-kompatible enheder
- Graviditet eller amning.
Gruppe 2 (overvægtige og fede personer)
Inklusionskriterier:
- BMI = 25-40 kg/m2
- Mand eller kvinde
Ekskluderingskriterier:
- Diabetes (ADA-kriterier)
- Betydeligt alkohol-/stofmisbrug i henhold til efterforskernes vurdering
- Aminosyre-relaterede sygdomme såsom phenylketonuri
- Nyre sygdom
- Hjerteproblemer
- Kræft inden for det seneste 1 år
- Alvorlig klaustrofobi
- Pacemaker eller andre ikke-MR-kompatible enheder
- Graviditet eller amning
- Abdominal diameter >70 cm
- Fib4-score > 3,25.
Gruppe 3 (individer med type 1-diabetes)
Inklusionskriterier:
- BMI = 18,6-40 kg/m2
- Mand eller kvinde
- C-peptid negativ
- Insulinpumpebruger
Ekskluderingskriterier:
- Type 2 diabetes
- Lukket sløjfe bruger
- Betydeligt alkohol-/stofmisbrug i henhold til efterforskernes vurdering
- Aminosyre-relaterede sygdomme såsom phenylketonuri
- Nyre sygdom
- Hjerteproblemer
- Kræft inden for det seneste 1 år
- Alvorlig klaustrofobi
- Pacemaker eller andre ikke-MR-kompatible enheder
- Graviditet eller amning
- Abdominal diameter >70 cm
- Fib4-score > 3,25.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Grundvidenskab
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Måling af glukagonfølsomhed hos mennesker
Deltagerne vil blive udsat for to forsøgsdage.
|
Testen består af to eksperimentelle studiedage: Dag 1: intravenøs bolusinjektion af glucagon (0,2 mg på tidspunktet 0 minutter), der evaluerer effekten af eksogen glucagon på aminosyreforsvinden. Blodprøver vil blive taget fra tiden -10 til 120 minutter. Dag 2: 45-minutters intravenøs infusion af blandede aminosyrer (331 mg/min/kg kropsvægt fra tid 0-45 minutter) for at evaluere effekten af endogen glucagon på aminosyremetabolismen. Blodprøver vil blive taget fra tiden -10 til 180 minutter. Alle deltagere vil blive udsat for en magnetisk resonansscanning for at vurdere helleversteatose og en bioelektrisk impedansanalyse for at vurdere kropssammensætning. Efter undersøgelsens inklusion og magnetisk resonansbilledscanning vil deltagerne blive stratificeret i grupper baseret på hepatisk steatose. Personer med |
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forskelle i det beregnede GLUSENTIC-indeks mellem personer med eller uden MASLD uden diabetes
Tidsramme: Tid fra den første blodprøve (på tidspunktet -10 minutter, efter en faste natten over), indtil aminosyreinfusionen stopper (45 minutter)
|
Dette indeks er konceptuelt baseret på Matsuda/composite-indekset og vil tage hensyn til fastende og aminosyrestimulerede niveauer af glucagon og totale aminosyrer ved hjælp af følgende formel: 100/(SQRT(Fastende plasmaaminosyreniveauer (gennemsnit til tidspunkt - 10 og 0 minutter) * Fastende plasmaglucagonniveauer (gennemsnit på tidspunktet -10 og 0 minutter) * Aminosyrestimulerede aminosyreniveauer (gennemsnit til tiden 40 og 45 minutter) * Aminosyrestimulerede glukagonniveauer (gennemsnit på tidspunkt 40 og 45 minutter)).
|
Tid fra den første blodprøve (på tidspunktet -10 minutter, efter en faste natten over), indtil aminosyreinfusionen stopper (45 minutter)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Simpel lineær regression mellem hepatisk steatose (%) og GLUSENTIC-indekset
Tidsramme: Tid fra den første blodprøve (på tidspunktet -10 minutter, efter en faste natten over), indtil aminosyreinfusionen stopper (45 minutter)
|
Målinger af hepatisk steatose vil blive vurderet ved magnetisk resonansbilleddannelse.
Data fra kontroller og MASLD uden diabetes vil blive inkluderet.
|
Tid fra den første blodprøve (på tidspunktet -10 minutter, efter en faste natten over), indtil aminosyreinfusionen stopper (45 minutter)
|
|
ROC-kurveanalyse for at evaluere cut-off værdi for GLUSENTIC indeks
Tidsramme: Tid fra den første blodprøve (på tidspunktet -10 minutter, efter en faste natten over), indtil aminosyreinfusionen stopper (45 minutter)
|
Kontroller og MASLD-grupper vil blive inkluderet.
|
Tid fra den første blodprøve (på tidspunktet -10 minutter, efter en faste natten over), indtil aminosyreinfusionen stopper (45 minutter)
|
|
Forskelle i glukagon-alanin-indekset
Tidsramme: Indekset vil blive målt på prøver indsamlet efter en faste natten over (12 timer)
|
Glucagon-alanin-indekset vil blive målt som tidligere beskrevet: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29305624/.
Målinger af hepatisk steatose vil blive vurderet ved magnetisk resonansbilleddannelse.
Der vil blive foretaget sammenligninger mellem kontroller, MASLD og personer med type 1-diabetes.
|
Indekset vil blive målt på prøver indsamlet efter en faste natten over (12 timer)
|
|
Forskelle i plasmaniveauer af aminosyrer under aminosyretolerancetesten (bestemt ved basislinjekorrigeret AUC)
Tidsramme: Tid fra start af infusion (0 minutter) til tid 60 minutter.
|
Der vil blive foretaget sammenligninger mellem kontroller, MASLD og personer med type 1-diabetes.
|
Tid fra start af infusion (0 minutter) til tid 60 minutter.
|
|
Glucagons evne (eksogent glucagon) til at øge forsvinden af aminosyrer (bestemt ved basislinjekorrigeret AUC eller delta) for totale aminosyreniveauer og de individuelle aminosyrer.
Tidsramme: Tid fra glukagoninjektionen (tid 0 minutter) til tid 20 minutter.
|
Der vil blive foretaget sammenligninger mellem kontroller, MASLD og personer med type 1-diabetes.
|
Tid fra glukagoninjektionen (tid 0 minutter) til tid 20 minutter.
|
|
Forskelle i plasmaniveauer af totale aminosyrer og alanin efter faste natten over.
Tidsramme: Målt på prøver indsamlet efter faste natten over (12 timer)
|
Der vil blive foretaget sammenligninger mellem kontroller, MASLD og personer med type 1-diabetes.
|
Målt på prøver indsamlet efter faste natten over (12 timer)
|
|
Baseline korrigeret AUC for glucagon efter en bolusinjektion af glucagon.
Tidsramme: Tid fra glukagoninjektionen (tid 0 minutter) til tid 120 minutter.
|
Der vil blive foretaget sammenligninger mellem kontroller, MASLD og personer med type 1-diabetes.
|
Tid fra glukagoninjektionen (tid 0 minutter) til tid 120 minutter.
|
|
Baseline korrigeret AUC for glucagon under og efter aminosyretolerancetesten.
Tidsramme: Tid fra aminosyreinfusionen starter (tid 0 minutter) til tidspunkt 180 minutter.
|
Der vil blive foretaget sammenligninger mellem kontroller, MASLD og personer med type 1-diabetes.
Til insulin- og C-peptidmålinger vil kun personer uden diabetes blive sammenlignet.
|
Tid fra aminosyreinfusionen starter (tid 0 minutter) til tidspunkt 180 minutter.
|
|
Forskelle i plasmaniveauer af glukagon efter faste natten over.
Tidsramme: Målt på prøver indsamlet efter faste natten over (12 timer)
|
Der vil blive foretaget sammenligninger mellem kontroller, MASLD og personer med type 1-diabetes.
|
Målt på prøver indsamlet efter faste natten over (12 timer)
|
|
Baseline korrigeret AUC for glucose efter en bolusinjektion af glucagon.
Tidsramme: Tid fra glukagoninjektionen (tid 0 minutter) til tid 120 minutter.
|
Der vil blive foretaget sammenligninger mellem kontroller, MASLD og personer med type 1-diabetes.
|
Tid fra glukagoninjektionen (tid 0 minutter) til tid 120 minutter.
|
|
Baseline korrigeret AUC for insulin efter en bolusinjektion af glucagon.
Tidsramme: Tid fra glukagoninjektionen (tid 0 minutter) til tid 120 minutter.
|
Der vil blive foretaget sammenligninger mellem kontroller og MASLD.
|
Tid fra glukagoninjektionen (tid 0 minutter) til tid 120 minutter.
|
|
Baseline korrigeret AUC for C-peptid efter en bolusinjektion af glucagon.
Tidsramme: Tid fra glukagoninjektionen (tid 0 minutter) til tid 120 minutter.
|
Der vil blive foretaget sammenligninger mellem kontroller og MASLD.
|
Tid fra glukagoninjektionen (tid 0 minutter) til tid 120 minutter.
|
|
Baseline korrigeret AUC for urinstof efter en bolusinjektion af glucagon.
Tidsramme: Tid fra glukagoninjektionen (tid 0 minutter) til tid 120 minutter.
|
Der vil blive foretaget sammenligninger mellem kontroller, MASLD og personer med type 1-diabetes.
|
Tid fra glukagoninjektionen (tid 0 minutter) til tid 120 minutter.
|
|
Baseline korrigeret AUC for triglycerider efter en bolusinjektion af glucagon.
Tidsramme: Tid fra glukagoninjektionen (tid 0 minutter) til tid 120 minutter.
|
Der vil blive foretaget sammenligninger mellem kontroller, MASLD og personer med type 1-diabetes.
|
Tid fra glukagoninjektionen (tid 0 minutter) til tid 120 minutter.
|
|
Baseline korrigeret AUC for glucose under og efter aminosyretolerancetesten.
Tidsramme: Tid fra aminosyreinfusionen starter (tid 0 minutter) til tidspunkt 180 minutter.
|
Der vil blive foretaget sammenligninger mellem kontroller, MASLD og personer med type 1-diabetes.
|
Tid fra aminosyreinfusionen starter (tid 0 minutter) til tidspunkt 180 minutter.
|
|
Baseline korrigeret AUC for insulin under og efter aminosyretolerancetesten.
Tidsramme: Tid fra aminosyreinfusionen starter (tid 0 minutter) til tidspunkt 180 minutter.
|
Der vil blive foretaget sammenligninger mellem kontroller og MASLD.
|
Tid fra aminosyreinfusionen starter (tid 0 minutter) til tidspunkt 180 minutter.
|
|
Baseline korrigerede AUC for C-peptid under og efter aminosyretolerancetesten.
Tidsramme: Tid fra aminosyreinfusionen starter (tid 0 minutter) til tidspunkt 180 minutter.
|
Der vil blive foretaget sammenligninger mellem kontroller og MASLD.
|
Tid fra aminosyreinfusionen starter (tid 0 minutter) til tidspunkt 180 minutter.
|
|
Baseline korrigeret AUC for urinstof under og efter aminosyretolerancetesten.
Tidsramme: Tid fra aminosyreinfusionen starter (tid 0 minutter) til tidspunkt 180 minutter.
|
Der vil blive foretaget sammenligninger mellem kontroller, MASLD og personer med type 1-diabetes.
|
Tid fra aminosyreinfusionen starter (tid 0 minutter) til tidspunkt 180 minutter.
|
|
Baseline korrigeret AUC for triglycerider under og efter aminosyretolerancetesten.
Tidsramme: Tid fra aminosyreinfusionen starter (tid 0 minutter) til tidspunkt 180 minutter.
|
Der vil blive foretaget sammenligninger mellem kontroller, MASLD og personer med type 1-diabetes.
|
Tid fra aminosyreinfusionen starter (tid 0 minutter) til tidspunkt 180 minutter.
|
|
Forskelle i formlen (plasma urea/plasma aminosyrer) efter aminosyretolerancetesten.
Tidsramme: Tid fra aminosyreinfusionen stopper (tid 45 minutter) til tidspunkt 180 minutter.
|
Der vil blive foretaget sammenligninger mellem kontroller, MASLD og personer med type 1-diabetes.
|
Tid fra aminosyreinfusionen stopper (tid 45 minutter) til tidspunkt 180 minutter.
|
|
Forskelle i totale og individuelle aminosyrer mellem individer med overvægt eller fedme uden leversteatose, som er blevet BMI-matchet med individer med hepatisk steatose.
Tidsramme: Tid 0-120 minutter på dagen for glukagoninjektionen og tid 0-180 minutter på dagen for aminosyretolerancetesten.
|
Baseline subtraheret AUC'er vil blive lavet, og individer med eller uden MASLD, som matches på BMI i et 1:2 forhold, vil blive sammenlignet.
|
Tid 0-120 minutter på dagen for glukagoninjektionen og tid 0-180 minutter på dagen for aminosyretolerancetesten.
|
|
Forskelle i glukagon mellem individer med overvægt eller fedme uden hepatisk steatose, som er blevet BMI-matchet med individer med hepatisk steatose.
Tidsramme: Tidstid 0-180 minutter på dagen for aminosyretolerancetesten.
|
Baseline subtraheret AUC'er vil blive lavet, og individer med eller uden MASLD, som matches på BMI i et 1:2 forhold, vil blive sammenlignet.
|
Tidstid 0-180 minutter på dagen for aminosyretolerancetesten.
|
|
Simpel lineær regression mellem variablerne, pancreas steatosis og aminosyrestimulerede glukagon- eller insulinniveauer hos personer uden diabetes.
Tidsramme: Pancreas steatosis og tidspunkt 30 minutter på dagen for aminosyretolerancetesten vil blive brugt.
|
Data fra kontroller og MASLD vil blive inkluderet.
|
Pancreas steatosis og tidspunkt 30 minutter på dagen for aminosyretolerancetesten vil blive brugt.
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forskelle i FGF-21
Tidsramme: Fra tiden -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusionen og fra tiden -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusionen.
|
Der vil blive foretaget sammenligninger mellem kontroller, personer med leversteatose og personer med type 1-diabetes.
|
Fra tiden -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusionen og fra tiden -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusionen.
|
|
Forskelle i GLP-1
Tidsramme: Fra tidspunkt -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusionen og fra tidspunkt -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusionen.
|
Der vil blive foretaget sammenligninger mellem kontroller, personer med leversteatose og personer med type 1-diabetes.
|
Fra tidspunkt -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusionen og fra tidspunkt -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusionen.
|
|
Forskelle i GIP
Tidsramme: Fra tidspunkt -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusionen og fra tidspunkt -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusionen.
|
Der vil blive foretaget sammenligninger mellem kontroller, personer med leversteatose og personer med type 1-diabetes.
|
Fra tidspunkt -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusionen og fra tidspunkt -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusionen.
|
|
Forskelle i GDF-15
Tidsramme: Fra tidspunkt -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusionen og fra tidspunkt -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusionen.
|
Der vil blive foretaget sammenligninger mellem kontroller, personer med leversteatose og personer med type 1-diabetes.
|
Fra tidspunkt -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusionen og fra tidspunkt -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusionen.
|
|
Forskelle i fokuseret genotypebestemmelse (PNPLA3; MBOAT7; GCKR; TNF; TM6SF2).
Tidsramme: Fra tidspunkt -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusionen og fra tidspunkt -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusionen.
|
Der vil blive foretaget sammenligninger mellem kontroller, personer med leversteatose og personer med type 1-diabetes.
|
Fra tidspunkt -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusionen og fra tidspunkt -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusionen.
|
|
Forskelle i follistatin
Tidsramme: Fra tiden -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusionen og fra tiden -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusionen.
|
Der vil blive foretaget sammenligninger mellem kontroller, personer med leversteatose og personer med type 1-diabetes.
|
Fra tiden -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusionen og fra tiden -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusionen.
|
|
Forskelle i fetuin-B
Tidsramme: Fra tiden -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusionen og fra tiden -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusionen.
|
Der vil blive foretaget sammenligninger mellem kontroller, personer med leversteatose og personer med type 1-diabetes.
|
Fra tiden -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusionen og fra tiden -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusionen.
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Publikationer og nyttige links
Hjælpsomme links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- GLUSENTIC
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
Studiedata/dokumenter
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .