Utvikling og evaluering av en glukagonsensitivitetstest hos personer med og uten leversteatose (GLUSENTIC)
Glukagon skilles ut fra alfa-celler i bukspyttkjertelen som respons på proteinrike måltider og under hypoglykemi. Et fysiologisk tilbakemeldingssystem eksisterer mellom leveren og alfacellene i bukspyttkjertelen kalt lever-alfa-celleaksen og betyr rollen mellom aminosyrestimulert glukagonsekresjon og glukagonstimulert aminosyremetabolisme.
Personer med ikke-alkoholisk fettleversykdom har økte nivåer av glukagon (hyperglukagonemi) og aminosyrer (hyperaminoacidemia), noe som tyder på at hepatisk steatose kan koble fra glukagons effekt på aminosyremetabolismen (dvs. redusert glukagonfølsomhet). Siden hyperglukagonemi bidrar til diabetesprogresjon - på grunn av dens potensierende effekt på hepatisk glukoseproduksjon - kan hepatisk steatose skape en diabetogen sirkel. Denne studien tar sikte på å utvikle og evaluere en test for å måle glukagonfølsomhet hos mennesker.
Etterforskerne (lektor Nicolai J Wewer Albrechtsen, prof. Jørgen Rungby og prof. Jens Juul Holst) skal undersøke om aminosyremetabolismen er svekket hos personer med leversteatose (steatose vurdert ved magnetisk resonansavbildning) på grunn av nedsatt glukagonfølsomhet og evt. glukagons effekt på hepatisk glukoseproduksjon er intakt sammenlignet med individer uten leversteatose, noe som tyder på partisk signalering.
Studieoversikt
Status
Detaljert beskrivelse
Aminosyrer administrert oralt eller intravenøst stimulerer glukagonsekresjon fra bukspyttkjertelen, og i sin tur er glukagon en kraftig stimulans for hepatisk aminosyreomsetning gjennom transkripsjonelle (langsiktige) og ikke-transkripsjonelle (akutte) mekanismer. Flere grupper inkludert etterforskerne har koblet glukagonsekresjon til leveraminosyremetabolisme, noe som tyder på en gjensidig tilbakemeldingssyklus, kalt lever-alfa-celleaksen. En forstyrrelse av denne aksen, som har blitt vist både farmakologisk ved bruk av glukagonreseptorantagonister og genetisk i musemodeller for knockout av glukagonreseptorer, fører til økte konsentrasjoner av glukagon (hyperglukagonemi) og aminosyre (hyperaminoacidemia). Denne fenotypen er også tydelig hos personer med biopsi-verifisert ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) uavhengig av type 2-diabetes, noe som tyder på redusert hepatisk glukagonfølsomhet i nærvær av hepatisk steatose. Glukagon øker aminosyrekatabolismen ved å potensere ureagenese, en vei som er eksklusiv for leveren, og hepatisk akkumulering av triglyserider kan redusere glukagons evne til å øke aminosyreomsetningen. Noen aminosyrer er mer potente til å stimulere glukagonsekresjon (glukagonotropiske aminosyrer), inkludert alanin, og glukagon-alaninindeksen brukes for tiden som en surrogatmarkør for glukagons hepatiske virkning på ureagenese. Skjebnen til aminosyreomsetning avhenger av både glukagon- og insulindynamikk ved å stimulere henholdsvis aminosyrekatabolisme og syntese. Å studere effekten av glukagon hos personer med type 1 diabetes vil tillate en å skille mellom de kombinerte effektene av glukagon og insulin sammenlignet med effekten av glukagon alene.
Denne studien tar sikte på å utforske hepatisk glukagonfølsomhet overfor aminosyremetabolisme hos individer med og uten hepatisk steatose (basert på magnetisk resonansavbildning (MRI)).
Etterforskerne antar at effekten av endogent og eksogent glukagon på plasmaaminosyrenivåer er svekket hos individer med NAFLD (basert på hepatisk steatose målt ved MR) sammenlignet med kontroller.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Ikke aktuelt
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Copenhagen, Danmark
- Bispebjerg University Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Gruppe 1 (slanke kontroller)
Inklusjonskriterier:
- BMI = 18,6-25 kg/m2
- Mann eller kvinne
Ekskluderingskriterier:
- Diabetes (ADA-kriterier)
- Betydelig alkohol-/narkotikamisbruk i henhold til etterforskernes vurdering
- Aminosyrerelaterte sykdommer som fenylketonuri
- Nyresykdom
- Hjerteproblemer
- Kreft i løpet av siste 1 år
- Alvorlig klaustrofobi
- Pacemaker eller andre ikke-MR-kompatible enheter
- Graviditet eller amming.
Gruppe 2 (overvektige og overvektige personer)
Inklusjonskriterier:
- BMI = 25-40 kg/m2
- Mann eller kvinne
Ekskluderingskriterier:
- Diabetes (ADA-kriterier)
- Betydelig alkohol-/narkotikamisbruk i henhold til etterforskernes vurdering
- Aminosyrerelaterte sykdommer som fenylketonuri
- Nyresykdom
- Hjerteproblemer
- Kreft i løpet av siste 1 år
- Alvorlig klaustrofobi
- Pacemaker eller andre ikke-MR-kompatible enheter
- Graviditet eller amming
- Magediameter >70 cm
- Fib4-score > 3,25.
Gruppe 3 (individer med type 1 diabetes)
Inklusjonskriterier:
- BMI = 18,6-40 kg/m2
- Mann eller kvinne
- C-peptid negativ
- Insulinpumpebruker
Ekskluderingskriterier:
- Type 2 diabetes
- Bruker med lukket sløyfe
- Betydelig alkohol-/narkotikamisbruk i henhold til etterforskernes vurdering
- Aminosyrerelaterte sykdommer som fenylketonuri
- Nyresykdom
- Hjerteproblemer
- Kreft i løpet av siste 1 år
- Alvorlig klaustrofobi
- Pacemaker eller andre ikke-MR-kompatible enheter
- Graviditet eller amming
- Magediameter >70 cm
- Fib4-score > 3,25.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Grunnvitenskap
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Måling av glukagonfølsomhet hos mennesker
Deltakerne vil bli utsatt for to eksperimentelle dager.
|
Testen består av to eksperimentelle studiedager: Dag 1: intravenøs bolusinjeksjon av glukagon (0,2 mg på tidspunktet 0 minutter) for å evaluere effekten av eksogent glukagon på forsvinningen av aminosyrer. Blodprøver vil bli tatt fra tiden -10 til 120 minutter. Dag 2: 45-minutters intravenøs infusjon av blandede aminosyrer (331 mg/min/kg kroppsvekt fra tid 0-45 minutter) for å evaluere effekten av endogent glukagon på aminosyremetabolismen. Blodprøver vil bli tatt fra tiden -10 til 180 minutter. Alle deltakerne vil bli utsatt for en magnetisk resonansavbildningsskanning for å vurdere helleversteatose, og en bioelektrisk impedansanalyse for å vurdere kroppssammensetning. Etter studieinkludering og magnetisk resonansavbildning, vil deltakerne bli stratifisert i grupper basert på leversteatose. Personer med |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forskjeller i den beregnede GLUSENTISKE indeksen mellom individer med eller uten MASLD uten diabetes
Tidsramme: Tid fra den første blodprøven (ved -10 minutter, etter faste over natten) til aminosyreinfusjonen stopper (45 minutter)
|
Denne indeksen er konseptuelt basert på Matsuda/komposittindeksen, og vil ta hensyn til fastende og aminosyrestimulerte nivåer av glukagon og totale aminosyrer ved å bruke følgende formel: 100/(SQRT(Fastende plasmaaminosyrenivåer (gjennomsnittlig til tid -) 10 og 0 minutter) * Fastende plasmaglukagonnivåer (gjennomsnittlig ved tiden -10 og 0 minutter) * Aminosyrestimulerte aminosyrenivåer (gjennomsnittlig ved tiden 40 og 45 minutter) * Aminosyrestimulerte glukagonnivåer (gjennomsnittlig ved tidspunkt 40 og 45 minutter)).
|
Tid fra den første blodprøven (ved -10 minutter, etter faste over natten) til aminosyreinfusjonen stopper (45 minutter)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Enkel lineær regresjon mellom hepatisk steatose (%) og GLUSENTIC-indeksen
Tidsramme: Tid fra den første blodprøven (ved -10 minutter, etter faste over natten) til aminosyreinfusjonen stopper (45 minutter)
|
Målinger av leversteatose vil bli vurdert ved magnetisk resonansavbildning.
Data fra kontroller og MASLD uten diabetes vil bli inkludert.
|
Tid fra den første blodprøven (ved -10 minutter, etter faste over natten) til aminosyreinfusjonen stopper (45 minutter)
|
|
ROC-kurveanalyse for å evaluere grenseverdien for GLUSENTIC-indeksen
Tidsramme: Tid fra den første blodprøven (ved -10 minutter, etter faste over natten) til aminosyreinfusjonen stopper (45 minutter)
|
Kontroller og MASLD-grupper vil bli inkludert.
|
Tid fra den første blodprøven (ved -10 minutter, etter faste over natten) til aminosyreinfusjonen stopper (45 minutter)
|
|
Forskjeller i glukagon-alanin-indeksen
Tidsramme: Indeksen vil bli målt på prøver tatt etter faste over natten (12 timer)
|
Glukagon-alanin-indeksen vil bli målt som tidligere beskrevet: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29305624/.
Målinger av leversteatose vil bli vurdert ved magnetisk resonansavbildning.
Sammenligninger mellom kontroller, MASLD og personer med type 1 diabetes vil bli gjort.
|
Indeksen vil bli målt på prøver tatt etter faste over natten (12 timer)
|
|
Forskjeller i plasmanivåer av aminosyrer under aminosyretoleransetesten (bestemt av baseline-korrigert AUC)
Tidsramme: Tid fra start av infusjon (0 minutter) til tid 60 minutter.
|
Sammenligninger mellom kontroller, MASLD og personer med type 1 diabetes vil bli gjort.
|
Tid fra start av infusjon (0 minutter) til tid 60 minutter.
|
|
Glukagons evne (eksogent glukagon) til å øke forsvinningen av aminosyrer (bestemt av baseline korrigert AUC eller delta) for totale aminosyrenivåer og de individuelle aminosyrene.
Tidsramme: Tid fra glukagoninjeksjonen (tid 0 minutter) til tid 20 minutter.
|
Sammenligninger mellom kontroller, MASLD og personer med type 1 diabetes vil bli gjort.
|
Tid fra glukagoninjeksjonen (tid 0 minutter) til tid 20 minutter.
|
|
Forskjeller i plasmanivåer av totale aminosyrer og alanin etter faste over natten.
Tidsramme: Målt på prøver tatt etter faste over natten (12 timer)
|
Sammenligninger mellom kontroller, MASLD og personer med type 1 diabetes vil bli gjort.
|
Målt på prøver tatt etter faste over natten (12 timer)
|
|
Baseline korrigert AUC for glukagon etter en bolusinjeksjon av glukagon.
Tidsramme: Tid fra glukagoninjeksjonen (tid 0 minutter) til tid 120 minutter.
|
Sammenligninger mellom kontroller, MASLD og personer med type 1 diabetes vil bli gjort.
|
Tid fra glukagoninjeksjonen (tid 0 minutter) til tid 120 minutter.
|
|
Baseline korrigerte AUC for glukagon under og etter aminosyretoleransetesten.
Tidsramme: Tid fra aminosyreinfusjonen starter (tid 0 minutter) til tid 180 minutter.
|
Sammenligninger mellom kontroller, MASLD og personer med type 1 diabetes vil bli gjort.
For insulin- og C-peptidmålinger vil kun individer uten diabetes bli sammenlignet.
|
Tid fra aminosyreinfusjonen starter (tid 0 minutter) til tid 180 minutter.
|
|
Forskjeller i plasmanivåer av glukagon etter faste over natten.
Tidsramme: Målt på prøver tatt etter faste over natten (12 timer)
|
Sammenligninger mellom kontroller, MASLD og personer med type 1 diabetes vil bli gjort.
|
Målt på prøver tatt etter faste over natten (12 timer)
|
|
Baseline korrigert AUC for glukose etter en bolusinjeksjon av glukagon.
Tidsramme: Tid fra glukagoninjeksjonen (tid 0 minutter) til tid 120 minutter.
|
Sammenligninger mellom kontroller, MASLD og personer med type 1 diabetes vil bli gjort.
|
Tid fra glukagoninjeksjonen (tid 0 minutter) til tid 120 minutter.
|
|
Baseline korrigert AUC for insulin etter en bolusinjeksjon av glukagon.
Tidsramme: Tid fra glukagoninjeksjonen (tid 0 minutter) til tid 120 minutter.
|
Sammenligninger mellom kontroller og MASLD vil bli gjort.
|
Tid fra glukagoninjeksjonen (tid 0 minutter) til tid 120 minutter.
|
|
Baseline korrigerte AUC for C-peptid etter en bolusinjeksjon av glukagon.
Tidsramme: Tid fra glukagoninjeksjonen (tid 0 minutter) til tid 120 minutter.
|
Sammenligninger mellom kontroller og MASLD vil bli gjort.
|
Tid fra glukagoninjeksjonen (tid 0 minutter) til tid 120 minutter.
|
|
Baseline korrigert AUC for urea etter en bolusinjeksjon av glukagon.
Tidsramme: Tid fra glukagoninjeksjonen (tid 0 minutter) til tid 120 minutter.
|
Sammenligninger mellom kontroller, MASLD og personer med type 1 diabetes vil bli gjort.
|
Tid fra glukagoninjeksjonen (tid 0 minutter) til tid 120 minutter.
|
|
Baseline korrigert AUC for triglyserider etter en bolusinjeksjon av glukagon.
Tidsramme: Tid fra glukagoninjeksjonen (tid 0 minutter) til tid 120 minutter.
|
Sammenligninger mellom kontroller, MASLD og personer med type 1 diabetes vil bli gjort.
|
Tid fra glukagoninjeksjonen (tid 0 minutter) til tid 120 minutter.
|
|
Baseline korrigert AUC for glukose under og etter aminosyretoleransetesten.
Tidsramme: Tid fra aminosyreinfusjonen starter (tid 0 minutter) til tid 180 minutter.
|
Sammenligninger mellom kontroller, MASLD og personer med type 1 diabetes vil bli gjort.
|
Tid fra aminosyreinfusjonen starter (tid 0 minutter) til tid 180 minutter.
|
|
Baseline korrigert AUC for insulin under og etter aminosyretoleransetesten.
Tidsramme: Tid fra aminosyreinfusjonen starter (tid 0 minutter) til tid 180 minutter.
|
Sammenligninger mellom kontroller og MASLD vil bli gjort.
|
Tid fra aminosyreinfusjonen starter (tid 0 minutter) til tid 180 minutter.
|
|
Baseline korrigerte AUC for C-peptid under og etter aminosyretoleransetesten.
Tidsramme: Tid fra aminosyreinfusjonen starter (tid 0 minutter) til tid 180 minutter.
|
Sammenligninger mellom kontroller og MASLD og vil bli gjort.
|
Tid fra aminosyreinfusjonen starter (tid 0 minutter) til tid 180 minutter.
|
|
Baseline korrigerte AUC for urea under og etter aminosyretoleransetesten.
Tidsramme: Tid fra aminosyreinfusjonen starter (tid 0 minutter) til tid 180 minutter.
|
Sammenligninger mellom kontroller, MASLD og personer med type 1 diabetes vil bli gjort.
|
Tid fra aminosyreinfusjonen starter (tid 0 minutter) til tid 180 minutter.
|
|
Baseline korrigert AUC for triglyserider under og etter aminosyretoleransetesten.
Tidsramme: Tid fra aminosyreinfusjonen starter (tid 0 minutter) til tid 180 minutter.
|
Sammenligninger mellom kontroller, MASLD og personer med type 1 diabetes vil bli gjort.
|
Tid fra aminosyreinfusjonen starter (tid 0 minutter) til tid 180 minutter.
|
|
Forskjeller i formelen (plasma urea/plasma aminosyrer) etter aminosyretoleransetesten.
Tidsramme: Tid fra aminosyreinfusjonen stopper (tid 45 minutter) til tid 180 minutter.
|
Sammenligninger mellom kontroller, MASLD og personer med type 1 diabetes vil bli gjort.
|
Tid fra aminosyreinfusjonen stopper (tid 45 minutter) til tid 180 minutter.
|
|
Forskjeller i totale og individuelle aminosyrer mellom individer med overvekt eller fedme uten hepatisk steatose som har blitt BMI-matchet med individer med hepatisk steatose.
Tidsramme: Tid 0-120 minutter på dagen for glukagoninjeksjonen og tid 0-180 minutter på dagen for aminosyretoleransetesten.
|
Baseline subtraherte AUCs vil bli laget og individer med eller uten MASLD, som er matchet på BMI i et 1:2 forhold vil bli sammenlignet.
|
Tid 0-120 minutter på dagen for glukagoninjeksjonen og tid 0-180 minutter på dagen for aminosyretoleransetesten.
|
|
Forskjeller i glukagon mellom individer med overvekt eller fedme uten leversteatose som har blitt BMI-matchet med individer med hepatisk steatose.
Tidsramme: Tidstid 0-180 minutter på dagen for aminosyretoleransetesten.
|
Baseline subtraherte AUCs vil bli laget og individer med eller uten MASLD, som er matchet på BMI i et 1:2 forhold vil bli sammenlignet.
|
Tidstid 0-180 minutter på dagen for aminosyretoleransetesten.
|
|
Enkel lineær regresjon mellom variablene, pankreatisk steatose og aminosyrestimulerte glukagon- eller insulinnivåer hos personer uten diabetes.
Tidsramme: Bukspyttkjertelsteatose og tidspunkt 30 minutter på dagen for aminosyretoleransetesten vil bli brukt.
|
Data fra kontroller og MASLD vil bli inkludert.
|
Bukspyttkjertelsteatose og tidspunkt 30 minutter på dagen for aminosyretoleransetesten vil bli brukt.
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forskjeller i FGF-21
Tidsramme: Fra tid -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusjon og fra tid -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusjonen.
|
Sammenligninger mellom kontroller, individer med leversteatose og individer med type 1 diabetes vil bli gjort.
|
Fra tid -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusjon og fra tid -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusjonen.
|
|
Forskjeller i GLP-1
Tidsramme: Fra tidspunkt -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusjon og fra tidspunkt -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusjonen.
|
Sammenligninger mellom kontroller, individer med leversteatose og individer med type 1 diabetes vil bli gjort.
|
Fra tidspunkt -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusjon og fra tidspunkt -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusjonen.
|
|
Forskjeller i GIP
Tidsramme: Fra tidspunkt -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusjon og fra tidspunkt -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusjonen.
|
Sammenligninger mellom kontroller, individer med leversteatose og individer med type 1 diabetes vil bli gjort.
|
Fra tidspunkt -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusjon og fra tidspunkt -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusjonen.
|
|
Forskjeller i GDF-15
Tidsramme: Fra tidspunkt -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusjon og fra tidspunkt -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusjonen.
|
Sammenligninger mellom kontroller, individer med leversteatose og individer med type 1 diabetes vil bli gjort.
|
Fra tidspunkt -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusjon og fra tidspunkt -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusjonen.
|
|
Forskjeller i fokusert genotyping (PNPLA3; MBOAT7; GCKR; TNF; TM6SF2).
Tidsramme: Fra tidspunkt -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusjon og fra tidspunkt -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusjonen.
|
Sammenligninger mellom kontroller, individer med leversteatose og individer med type 1 diabetes vil bli gjort.
|
Fra tidspunkt -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusjon og fra tidspunkt -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusjonen.
|
|
Forskjeller i follistatin
Tidsramme: Fra tid -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusjon og fra tid -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusjonen.
|
Sammenligninger mellom kontroller, individer med leversteatose og individer med type 1 diabetes vil bli gjort.
|
Fra tid -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusjon og fra tid -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusjonen.
|
|
Forskjeller i fetuin-B
Tidsramme: Fra tid -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusjon og fra tid -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusjonen.
|
Sammenligninger mellom kontroller, individer med leversteatose og individer med type 1 diabetes vil bli gjort.
|
Fra tid -10 til 120 minutter på dagen for glukagon bolusinfusjon og fra tid -10 til 180 minutter på dagen for aminosyreinfusjonen.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Publikasjoner og nyttige lenker
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- GLUSENTIC
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
Studiedata/dokumenter
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .