Studie k posouzení bezpečnosti, farmakokinetiky a protinádorové aktivity perorálního TACH101 u účastníků s pokročilým nebo metastatickým karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií je nutné od účastníka nebo zákonně oprávněného zástupce získat písemný informovaný souhlas a jazyk ochrany osobních údajů schválený Institutional Review Board (IRB) (IRB)/Nezávislou etickou komisí (IEC) podle národních předpisů.
• 18 let nebo starší.
• Fáze 1a: Účastník musí mít pokročilý nebo metastazující solidní nádor, který progredoval nebo nereagoval nebo netoleroval dostupné terapie a pro který neexistuje žádná standardní nebo dostupná kurativní terapie, nebo podle názoru zkoušejícího není kandidátem na, nebo by bylo nepravděpodobné, že by tolerovalo nebo nemělo významný klinický prospěch z vhodné standardní terapie.
• Fáze 1b: Účastníci musí mít pokročilé nebo metastatické gastrointestinální nádory nebo kolorektální karcinom s vysokou mikrosatelitní nestabilitou (MSI-H CRC), který progredoval nebo nereagoval nebo netoleroval standardní terapii (např. fluoropyrimidin a oxaliplatina s bevacizumabem nebo bez něj), nebo , podle názoru zkoušejícího, není kandidátem na vhodnou standardní terapii, nebo by bylo nepravděpodobné, že by toleroval nebo neměl významný klinický přínos z odpovídající standardní terapie. Účastníci s potenciálně kurativní terapií nebudou zařazeni (např. účastníci s CRC a oligometastatickým onemocněním, kteří jsou kandidáty na resekci). Účastníci s MSI-H CRC musí mít předchozí linii terapie s inhibitorem kontrolního bodu. Poznámka: Pokud má účastník pro fázi 1a i 1b dostupné terapie, ale je zkoušejícím označen za nezpůsobilého, protože je nepravděpodobné, že bude tolerovat dostupné terapie nebo z nich mít prospěch, musí být důvod zdokumentován v lékařském záznamu a zprávě o případu. formulář.
• Přítomnost pokročilého nebo metastatického onemocnění, která je měřitelná podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v 1.1.
• Účastník se musí zotavit z toxicity související s jakoukoli předchozí léčbou (stupeň ≤ 1) s výjimkou alopecie, anorexie nebo toxicity, která je stabilní a nepředstavuje pro účastníka žádné významné riziko. Periferní neuropatie 2. stupně po zdokumentované léčbě taxany a/nebo terapii na bázi platiny je povolena.
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1.

• Při screeningu splňuje následující laboratorní požadavky:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/ul, počet krevních destiček ≥100 000/ul; a hemoglobin ≥9,0 g/dl.
  2. Celkový bilirubin ≤1,5× horní hranice normy (ULN) (Gilbertův syndrom ≤2,5×ULN).
  3. Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5×ULN.
  4. Clearance kreatininu (CrCl) >60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce: CrCl={([l 40-věk (roky)]×váha [kg])/(72× sérový kreatinin [mg/dl])}( ×0,85 pro ženy).
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test během období screeningu před zahájením léčby.
• WOCBP nebo muži, jejichž partnerkou je WOCBP, souhlasí s používáním antikoncepce během účasti na této studii a po dobu minimálně 3 měsíců pro muže a 6 měsíců pro ženy po poslední dávce studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

Účastníci budou vyloučeni z účasti ve studii, pokud platí některá z následujících podmínek:

• Účastníci, kteří podstoupili alogenní transplantaci hematologických kmenových buněk.
• Velká operace do 2 měsíců před screeningem.
• Předchozí nebo souběžná sekundární primární malignita, jejíž přirozená anamnéza nebo léčba má potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti a/nebo účinnosti TACH101.
• Předchozí gastrektomie nebo odstranění horního střeva nebo jakákoli jiná gastrointestinální porucha, která by interferovala s absorpcí nebo vylučováním TACH101.
• Známé nebo suspektní mozkové metastázy.

• Významné kardiovaskulární onemocnění včetně některého z následujících:

  1. Infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie.
  2. Nekontrolovaná angina pectoris během 1 měsíce před vstupem do studie.
  3. Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo anamnéza městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle NYHA, pokud screeningový echokardiogram nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA) provedené do 3 měsíců před vstupem do studie nevedou k levé ventrikulární ejekční frakce (LVEF) ≥45 %.
  4. QT interval korigovaný Fridericiovým korekčním vzorcem (QTcF) při screeningu >470 ms pro muže i ženy.
  5. Anamnéza klinicky významných komorových arytmií (např. ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsades de pointes).
  6. Historie srdeční blokády druhého nebo třetího stupně Mobitz II.
  7. Nekontrolovaná hypertenze indikovaná klidovým systolickým krevním tlakem >180 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem >110 mmHg při screeningu.
• Akutní nebo chronické onemocnění jater nebo ledvin.
• Souběžné onemocnění nebo jakákoli klinicky významná abnormalita po zhodnocení výsledků screeningového fyzikálního vyšetření, výsledků 12svodového elektrokardiogramu (EKG) a klinických laboratorních testech ze strany zkoušejícího, které by podle úsudku zkoušejícího narušovaly účast účastníka v této studii nebo hodnocení studijních výsledků.
• Známá nebo předpokládaná přecitlivělost na kteroukoli složku přípravku použitého pro TACH101.
• Jakákoli probíhající protinádorová terapie včetně; malé molekuly, imunoterapie, chemoterapie, monoklonální protilátky nebo jakýkoli jiný experimentální lék. Předchozí léčba musí být ukončena nejméně 4 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou.
• Klinicky významná aktivní virová, bakteriální nebo plísňová infekce vyžadující: Intravenózní léčbu antimikrobiální terapií dokončenou méně než 2 týdny před první dávkou nebo perorální léčbu antimikrobiální terapií dokončenou méně než jeden týden před první dávkou.
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) hepatitidy B nebo hepatitidy C.
• Pro fázi 1b předchozí účast ve fázi 1a.