Um estudo para avaliar a segurança, farmacocinética e atividade antitumoral do TACH101 oral em participantes com câncer avançado ou metastático

Critério de inclusão:

• O consentimento informado por escrito aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB)/Comitê de Ética Independente (IEC) e a linguagem de privacidade de acordo com os regulamentos nacionais devem ser obtidos do participante ou representante legalmente autorizado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo.
• 18 anos de idade ou mais.
• Fase 1a: O participante deve ter tumor sólido avançado ou metastático que progrediu ou não respondeu ou foi intolerante às terapias disponíveis e para o qual não existe terapia curativa padrão ou disponível ou, na opinião do investigador, não é candidato a, ou seria improvável que tolerasse ou obtivesse benefício clínico significativo de uma terapia padrão de tratamento apropriada.
• Fase 1b: Os participantes devem ter tumores gastrointestinais avançados ou metastáticos ou câncer colorretal com alta instabilidade de microssatélites (MSI-H CRC) que progrediu ou não respondeu ou foi intolerante à terapia padrão (por exemplo, fluoropirimidina e oxaliplatina com ou sem bevacizumabe) ou , na opinião do investigador, não é candidato a, ou provavelmente não toleraria ou obteria benefício clínico significativo de um padrão apropriado de terapia de cuidado. Participantes com terapia potencialmente curativa não serão inscritos (por exemplo, participantes com CRC e doença oligometastática candidatos à ressecção). Os participantes com MSI-H CRC devem ter recebido uma linha anterior de terapia com um inibidor de checkpoint. Nota: Tanto para a Fase 1a quanto para a 1b, se um participante tiver terapias disponíveis, mas for considerado inelegível pelo investigador devido à probabilidade de não tolerar ou se beneficiar das terapias disponíveis, o motivo para isso deve ser documentado no prontuário médico e no relatório do caso Formato.
• Presença de doença avançada ou metastática mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v 1.1.
• O participante deve ter se recuperado de toxicidades relacionadas a qualquer tratamento anterior (grau ≤1), exceto alopecia, anorexia ou toxicidade estável e sem risco significativo para o participante. Neuropatia periférica de grau 2 após tratamento documentado com taxanos e/ou terapia à base de platina é permitida.
• Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.

• Atende aos seguintes requisitos laboratoriais na triagem:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/µL, contagem de plaquetas ≥100.000/µL; e hemoglobina ≥9,0 g/dL.
  2. Bilirrubina total ≤1,5× limite superior do normal (LSN) (síndrome de Gilbert ≤2,5×LSN).
  3. Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 × LSN.
  4. Depuração de creatinina (CrCl) >60 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault: CrCl={([1 40-idade (anos)]×peso [kg])/(72× creatinina sérica [mg/dL])}( ×0,85 Para mulheres).
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez negativo durante o período de triagem antes de iniciar o tratamento.
• WOCBP ou homens cujo parceiro é um WOCBP concordam em usar contracepção enquanto participam deste estudo e por um período mínimo de 3 meses para homens e 6 meses para mulheres após a última dose do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

Os participantes serão excluídos da participação no estudo se qualquer um dos seguintes se aplicar:

• Participantes que receberam transplante alogênico de células-tronco hematológicas.
• Cirurgia de grande porte dentro de 2 meses antes da triagem.
• História prévia ou malignidade primária secundária concomitante cuja história natural ou tratamento tem o potencial de interferir na avaliação de segurança e/ou eficácia do TACH101.
• Gastrectomia prévia ou remoção do intestino superior ou qualquer outro distúrbio gastrointestinal que interfira na absorção ou excreção do TACH101.
• Metástases cerebrais conhecidas ou suspeitas.

• Doença cardiovascular significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  1. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo.
  2. Angina não controlada dentro de 1 mês antes da entrada no estudo.
  3. Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ou história de insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da NYHA, a menos que um ecocardiograma de triagem ou aquisição multigatada (MUGA) realizado dentro de 3 meses antes da entrada no estudo resulte em um fração de ejeção ventricular (FEVE) ≥45%.
  4. Intervalo QT corrigido pela fórmula de correção de Fridericia (QTcF) na triagem >470 ms para homens e mulheres.
  5. História de arritmias ventriculares clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pointes).
  6. História de bloqueio cardíaco de segundo grau ou terceiro grau Mobitz II.
  7. Hipertensão não controlada indicada por pressão arterial sistólica em repouso > 180 mmHg ou pressão arterial diastólica > 110 mmHg na triagem.
• Doença hepática ou renal aguda ou crônica.
• Doença concomitante ou qualquer anormalidade clinicamente significativa após a revisão do investigador dos achados do exame físico de triagem, resultados do eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações e testes laboratoriais clínicos, que, no julgamento do investigador, interfeririam na participação do participante neste estudo ou avaliação de resultados de estudos.
• Hipersensibilidade conhecida ou suspeita a qualquer componente da formulação usada para TACH101.
• Qualquer terapia anticancerígena em andamento, incluindo; moléculas pequenas, imunoterapia, quimioterapia, anticorpos monoclonais ou qualquer outra droga experimental. A terapia anterior deve ser interrompida pelo menos 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da primeira dose.
• Infecção viral, bacteriana ou fúngica ativa clinicamente significativa que requer: Tratamento intravenoso com terapia antimicrobiana concluído menos de 2 semanas antes da primeira dose, ou tratamento oral com terapia antimicrobiana concluído menos de uma semana antes da primeira dose.
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) hepatite B ou hepatite C.
• Para a Fase 1b, participação prévia na Fase 1a.