Исследование по оценке безопасности, фармакокинетики и противоопухолевой активности перорального TACH101 у участников с прогрессирующим или метастатическим раком

Критерии включения:

• Утвержденное Институциональным наблюдательным советом (IRB)/Независимым комитетом по этике (IEC) письменное информированное согласие и формулировка конфиденциальности в соответствии с национальным законодательством должны быть получены от участника или законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с исследованием.
• 18 лет и старше.
• Фаза 1a: у участника должна быть запущенная или метастатическая солидная опухоль, которая прогрессировала или была невосприимчивой или непереносимой к доступным методам лечения и для которой не существует стандартного или доступного лечебного лечения или, по мнению исследователя, не является кандидатом для, или вряд ли будет терпеть или получать значительную клиническую пользу от соответствующего стандартного лечения.
• Фаза 1b: участники должны иметь запущенные или метастатические опухоли желудочно-кишечного тракта или колоректальный рак с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H CRC), который прогрессировал или не отвечал или не переносился стандартной терапией (например, фторпиримидином и оксалиплатином с бевацизумабом или без него), или , по мнению исследователя, не является кандидатом или вряд ли будет переносить или получать значительную клиническую пользу от соответствующей стандартной терапии. Участники с потенциально лечебной терапией не будут зачислены (например, участники с CRC и олигометастатическим заболеванием, которые являются кандидатами на резекцию). Участники с MSI-H CRC должны были пройти предшествующую линию терапии ингибитором контрольной точки. Примечание. Как для фазы 1a, так и для фазы 1b, если участник имеет доступные методы лечения, но определяется исследователем как неприемлемый из-за того, что он вряд ли перенесет или получит пользу от доступных методов лечения, причина этого должна быть задокументирована в медицинской карте и истории болезни. форма.
• Наличие распространенного или метастатического заболевания, которое поддается измерению в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v 1.1.
• Участник должен оправиться от токсичности, связанной с любым предшествующим лечением (степень ≤1), за исключением алопеции, анорексии или токсичности, которая является стабильной и не представляет значительного риска для участника. Допускается периферическая невропатия 2 степени после задокументированного лечения таксанами и/или препаратами платины.
• Оценка состояния эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.

• Соответствует следующим лабораторным требованиям при скрининге:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл, количество тромбоцитов ≥100 000/мкл; и гемоглобин ≥9,0 г/дл.
  2. Общий билирубин ≤1,5×верхняя граница нормы (ВГН) (синдром Жильбера ≤2,5×ВГН).
  3. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 × ВГН.
  4. Клиренс креатинина (CrCl) >60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта: CrCl={([1 40-возраст (лет)]×вес [кг])/(72×креатинин сыворотки [мг/дл])}( ×0,85 для женщин).
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в период скрининга перед началом лечения.
• WOCBP или мужчины, чей партнер является WOCBP, соглашаются использовать противозачаточные средства во время участия в этом исследовании и в течение как минимум 3 месяцев для мужчин и 6 месяцев для женщин после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

Участники будут исключены из участия в исследовании, если применимо любое из следующих условий:

• Участники, получившие аллогенную гематологическую трансплантацию стволовых клеток.
• Крупная операция в течение 2 месяцев до скрининга.
• Наличие в анамнезе или одновременное вторичное первичное злокачественное новообразование, естественное течение которого или лечение могут повлиять на оценку безопасности и/или эффективности TACH101.
• Предшествующая гастрэктомия или удаление верхних отделов кишечника или любое другое желудочно-кишечное расстройство, которое может повлиять на всасывание или выведение TACH101.
• Известные или предполагаемые метастазы в головной мозг.

• Значительное сердечно-сосудистое заболевание, включая любое из следующего:

  1. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование.
  2. Неконтролируемая стенокардия в течение 1 месяца до включения в исследование.
  3. Застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или наличие в анамнезе застойной сердечной недостаточности класса III или IV по NYHA, за исключением случаев, когда скрининговая эхокардиограмма или мультигейтное сканирование (MUGA), выполненные в течение 3 месяцев до включения в исследование, не приводят к фракция выброса желудочка (ФВЛЖ) ≥45%.
  4. Интервал QT, скорректированный по формуле коррекции Фридериции (QTcF) при скрининге >470 мс как у мужчин, так и у женщин.
  5. Клинически значимые желудочковые аритмии в анамнезе (например, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, torsades de pointes).
  6. Блокада сердца Мобитц II второй или третьей степени в анамнезе.
  7. Неконтролируемая артериальная гипертензия, на которую указывает систолическое артериальное давление в покое > 180 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 110 мм рт. ст. при скрининге.
• Острые или хронические заболевания печени или почек.
• Сопутствующее заболевание или любая клинически значимая аномалия после рассмотрения исследователем результатов скринингового медицинского осмотра, результатов электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях и клинических лабораторных тестов, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию участника в этом исследовании или оценке. результатов исследования.
• Известная или предполагаемая гиперчувствительность к любым компонентам препарата, используемого для TACH101.
• Любая текущая противораковая терапия, включая; малые молекулы, иммунотерапия, химиотерапия, моноклональные антитела или любой другой экспериментальный препарат. Предыдущая терапия должна быть прекращена по крайней мере за 4 недели или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы.
• Клинически значимая активная вирусная, бактериальная или грибковая инфекция, требующая: внутривенного лечения противомикробной терапией, завершенного менее чем за 2 недели до первой дозы, или перорального лечения противомикробной терапией, завершенного менее чем за одну неделю до первой дозы.
• Известный анамнез заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) гепатитом В или гепатитом С.
• Для этапа 1b предварительное участие в этапе 1a.