Un estudio para evaluar la seguridad, la farmacocinética y la actividad antitumoral de TACH101 oral en participantes con cáncer avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

• El consentimiento informado por escrito aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB)/Comité de Ética Independiente (IEC) y el lenguaje de privacidad según las regulaciones nacionales deben obtenerse del participante o representante legalmente autorizado antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
• 18 años de edad o más.
• Fase 1a: el participante debe tener un tumor sólido avanzado o metastásico que ha progresado o que no responde o es intolerante a las terapias disponibles y para el cual no existe una terapia curativa estándar o disponible o, en opinión del investigador, no es candidato para, o es poco probable que tolere u obtenga un beneficio clínico significativo de la terapia estándar de atención adecuada.
• Fase 1b: los participantes deben tener tumores gastrointestinales avanzados o metastásicos, o cáncer colorrectal con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H CRC) que ha progresado o no responde o no tolera la terapia estándar (p. ej., fluoropirimidina y oxaliplatino con o sin bevacizumab), o , en opinión del investigador, no es candidato para, o es poco probable que tolere u obtenga un beneficio clínico significativo de la terapia estándar de atención adecuada. No se inscribirán participantes con terapia potencialmente curativa (p. ej., participantes con CCR y enfermedad oligometastásica que son candidatos para la resección). Los participantes con MSI-H CRC deben haber recibido una línea de terapia previa con un inhibidor de puntos de control. Nota: Tanto para la Fase 1a como para la 1b, si un participante tiene terapias disponibles pero el investigador determina que no es elegible debido a que es poco probable que tolere o se beneficie de las terapias disponibles, la razón de esto debe documentarse en el registro médico y el informe del caso. formulario.
• Presencia de enfermedad avanzada o metastásica que sea medible de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v 1.1.
• El participante debe haberse recuperado de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento anterior (Grado ≤1), excepto alopecia, anorexia o toxicidad que sea estable y no represente un riesgo significativo para el participante. Se permite la neuropatía periférica de grado 2 después de un tratamiento documentado con taxanos y/o terapia basada en platino.
• Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.

• Cumple con los siguientes requisitos de laboratorio en la selección:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/µL, recuento de plaquetas ≥100 000/µL; y hemoglobina ≥9,0 g/dL.
  2. Bilirrubina total ≤1,5×límite superior normal (LSN) (síndrome de Gilbert ≤2,5×LSN).
  3. Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5×ULN.
  4. Depuración de creatinina (CrCl) >60 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault: CrCl={([l 40-edad (años)]×peso [kg])/(72×creatinina sérica [mg/dL])}( ×0.85 para mujeres).
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo negativa durante el período de selección antes de comenzar el tratamiento.
• WOCBP o los hombres cuya pareja es una WOCBP acepta usar métodos anticonceptivos mientras participa en este estudio y durante un mínimo de 3 meses para hombres y 6 meses para mujeres después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

Los participantes serán excluidos de la participación en el estudio si se aplica alguno de los siguientes:

• Participantes que hayan recibido un trasplante alogénico de células madre hematológicas.
• Cirugía mayor en los 2 meses anteriores a la selección.
• Antecedentes previos o concurrentes de neoplasias malignas primarias secundarias cuya historia natural o tratamiento tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad y/o eficacia de TACH101.
• Gastrectomía previa o extirpación del intestino superior o cualquier otro trastorno gastrointestinal que pudiera interferir con la absorción o excreción de TACH101.
• Metástasis cerebrales conocidas o sospechadas.

• Enfermedad cardiovascular significativa que incluye cualquiera de las siguientes:

  1. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
  2. Angina no controlada en el mes anterior al ingreso al estudio.
  3. Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), o antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la NYHA, a menos que un ecocardiograma de detección o una exploración de adquisición multigated (MUGA) realizada dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio fracción de eyección ventricular (FEVI) ≥45%.
  4. Intervalo QT corregido por la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) en la selección >470 mseg tanto para hombres como para mujeres.
  5. Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas (por ejemplo, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsades de pointes).
  6. Antecedentes de bloqueo cardíaco Mobitz II de segundo o tercer grado.
  7. Hipertensión no controlada indicada por una presión arterial sistólica en reposo >180 mmHg o una presión arterial diastólica >110 mmHg en la selección.
• Enfermedad hepática o renal aguda o crónica.
• Enfermedad concurrente o cualquier anomalía clínicamente significativa después de la revisión por parte del investigador de los hallazgos del examen físico de detección, los resultados del electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones y las pruebas de laboratorio clínico, que a juicio del investigador interferiría con la participación del participante en este estudio o evaluación de los resultados del estudio.
• Hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquiera de los componentes de la formulación utilizada para TACH101.
• Cualquier terapia contra el cáncer en curso que incluya; moléculas pequeñas, inmunoterapia, quimioterapia, anticuerpos monoclonales o cualquier otro fármaco experimental. La terapia previa debe suspenderse al menos 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis.
• Infección viral, bacteriana o fúngica activa clínicamente significativa que requiere: Tratamiento intravenoso con terapia antimicrobiana completado menos de 2 semanas antes de la primera dosis, o tratamiento oral con terapia antimicrobiana completado menos de una semana antes de la primera dosis.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) hepatitis B o hepatitis C.
• Para la Fase 1b, participación previa en la Fase 1a.