Uno studio per valutare la sicurezza, la farmacocinetica e l'attività antitumorale del TACH101 orale nei partecipanti con cancro avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• Il consenso informato scritto approvato dall'Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) e il linguaggio sulla privacy secondo le normative nazionali devono essere ottenuti dal partecipante o da un rappresentante legalmente autorizzato prima che venga eseguita qualsiasi procedura relativa allo studio.
• 18 anni o più.
• Fase 1a: il partecipante deve avere un tumore solido avanzato o metastatico che è progredito o non risponde o è intollerante alle terapie disponibili e per il quale non esiste una terapia curativa standard o disponibile o, a parere dello sperimentatore, non è un candidato per, o sarebbe improbabile che tolleri o tragga benefici clinici significativi da uno standard appropriato di terapia terapeutica.
• Fase 1b: i partecipanti devono avere tumori gastrointestinali avanzati o metastatici o carcinoma colorettale ad alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H CRC) che è progredito o non risponde o è intollerante alla terapia standard (ad esempio, fluoropirimidina e oxaliplatino con o senza bevacizumab), o , a parere dello sperimentatore, non è un candidato per, o è improbabile che tolleri o tragga un beneficio clinico significativo da uno standard appropriato di terapia terapeutica. I partecipanti con terapia potenzialmente curativa non saranno arruolati (ad esempio, partecipanti con CRC e malattia oligometastatica candidati alla resezione). I partecipanti con MSI-H CRC devono aver ricevuto una precedente linea di terapia con un inibitore del checkpoint. Nota: sia per la fase 1a che per la fase 1b, se un partecipante ha terapie disponibili ma è ritenuto non idoneo dallo sperimentatore a causa dell'impossibilità di tollerare o beneficiare delle terapie disponibili, il motivo deve essere documentato nella cartella clinica e nel rapporto del caso modulo.
• Presenza di malattia avanzata o metastatica misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v 1.1.
• Il partecipante deve essersi ripreso da tossicità correlate a eventuali trattamenti precedenti (Grado ≤1) ad eccezione di alopecia, anoressia o tossicità che è stabile e non presenta rischi significativi per il partecipante. È consentita la neuropatia periferica di grado 2 dopo trattamento documentato con taxani e/o terapia a base di platino.
• Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1.

• Soddisfa i seguenti requisiti di laboratorio allo screening:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/µL, conta piastrinica ≥100.000/µL; ed emoglobina ≥9,0 g/dL.
  2. Bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) (sindrome di Gilbert ≤2,5 × ULN).
  3. Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5×ULN.
  4. Clearance della creatinina (CrCl) >60 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault: CrCl={([l 40-età (anni)]×peso [kg])/(72× creatinina sierica [mg/dL])}( ×0,85 per le femmine).
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza negativo durante il periodo di screening prima di iniziare il trattamento.
• Il WOCBP o gli uomini il cui partner è un WOCBP accetta di utilizzare la contraccezione durante la partecipazione a questo studio e per un minimo di 3 mesi per gli uomini e 6 mesi per le donne dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

I partecipanti saranno esclusi dalla partecipazione allo studio se si verifica una delle seguenti condizioni:

• - Partecipanti che hanno ricevuto trapianto di cellule staminali ematologiche allogeniche.
• Chirurgia maggiore entro 2 mesi prima dello screening.
• Storia precedente o concomitante di tumore maligno primario secondario la cui storia naturale o trattamento ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza e/o dell'efficacia di TACH101.
• Precedente gastrectomia o rimozione dell'intestino superiore o qualsiasi altro disturbo gastrointestinale che interferirebbe con l'assorbimento o l'escrezione di TACH101.
• Metastasi cerebrali note o sospette.

• Malattia cardiovascolare significativa inclusa una delle seguenti:

  1. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
  2. Angina incontrollata entro 1 mese prima dell'ingresso nello studio.
  3. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o una storia di insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA III o IV a meno che un ecocardiogramma di screening o una scansione di acquisizione multigated (MUGA) eseguita entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio non dia luogo a sinistra frazione di eiezione ventricolare (LVEF) ≥45%.
  4. Intervallo QT corretto dalla formula di correzione di Fridericia (QTcF) allo screening >470 msec sia per gli uomini che per le donne.
  5. Storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (ad esempio, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta).
  6. Storia di blocco cardiaco Mobitz II di secondo o terzo grado.
  7. Ipertensione incontrollata come indicato da una pressione arteriosa sistolica a riposo > 180 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 110 mmHg allo screening.
• Malattie epatiche o renali acute o croniche.
• Malattia concomitante o qualsiasi anomalia clinicamente significativa a seguito della revisione da parte dello sperimentatore dei risultati dell'esame fisico di screening, dei risultati dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) e dei test clinici di laboratorio, che a giudizio dello sperimentatore interferirebbero con la partecipazione del partecipante a questo studio o valutazione dei risultati dello studio.
• Ipersensibilità nota o sospetta a qualsiasi componente della formulazione utilizzata per TACH101.
• Qualsiasi terapia antitumorale in corso inclusa; piccole molecole, immunoterapia, chemioterapia, anticorpi monoclonali o qualsiasi altro farmaco sperimentale. La terapia precedente deve essere interrotta almeno 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima dose.
• Infezione virale, batterica o fungina attiva clinicamente significativa che richieda: trattamento endovenoso con terapia antimicrobica completato meno di 2 settimane prima della prima dose, o trattamento orale con terapia antimicrobica completato meno di una settimana prima della prima dose.
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) epatite B o epatite C.
• Per la Fase 1b, previa partecipazione alla Fase 1a.