Isatuximab u kryoglobulinémie typu I (ICE)

Kryoglobulinémie je definována jako přítomnost imunoglobulinů v séru, které se reverzibilně vysrážejí a tvoří gel, když teplota klesne pod 37 °C a po opětovném zahřátí se znovu rozpustí. Klasifikace zahrnuje tři podskupiny na základě složení imunoglobulinu (Ig). Kryoglobulinémie typu I sestává pouze z jednoho izotypu nebo podtřídy imunoglobulinu. Typy II a III jsou klasifikovány jako smíšená kryoglobulinémie (MC), protože zahrnují složky IgG i IgM. Celkově je kryoglobulinémie považována za vzácné onemocnění (<5/10 000 v obecné evropské a severoamerické populaci), ačkoli prevalence bude pravděpodobně vyšší v některých oblastech, jako je Středomoří. MC vaskulitida je multiorganické onemocnění postihující ledviny, klouby, kůži a periferní nervy. U kryoglobulinemické vaskulitidy typu I je povinné pátrání po podkladových novotvarech z plazmatických buněk. Kryoglobulinémie složená z IgG se častěji vyskytuje u mnohočetného myelomu nebo monoklonální gamapatie neznámého významu. Průběh MC vaskulitidy se značně liší a prognóza je ovlivněna jak poškozením životně důležitých orgánů vyvolaným MC, tak komorbiditami spojenými se základními chorobami. Kryoglobulinemická vaskulitida typu I je onemocnění související s plazmatickými buňkami na křižovatce mezi autoimunitou a novotvarem z plazmatických buněk. Léčba by měla být modulována podle základního přidruženého onemocnění a závažnosti postižení vnitřních orgánů. Celkové 10leté přežití po diagnóze kryoglobulinemického syndromu se v případě postižení ledvin pohybuje od 50 % do 90 %. Hlavním terapeutickým cílem musí být vyléčení základního hematologického onemocnění (převážně plazmatických novotvarů). Nejčastějšími neoplaziemi jsou mnohočetný myelom (převážně spojený s kryoglobulinémií typu I a hyperviskozitou) ve více než 50 % případů. Léčba základní monoklonální poruchy byla spojena se zlepšením/stabilizací kryoglobulinemických symptomů u většiny pacientů s kryoglobulinémií typu I, ačkoli negativita sérových kryoglobulinů byla dosažena pouze u poloviny pacientů. Alkylační látky a bortezomib jsou hlavními terapeutickými možnostmi, ale jsou spojeny s vedlejšími účinky včetně neuropatie. Pacienti se symptomatickou hyperviskozitou vyžadují naléhavou terapeutickou intervenci pomocí výměny plazmy nebo plazmaferézy k odstranění kryoglobulinů z oběhu. Neexistují žádné standardy péče ani mezinárodní směrnice pro léčbu kryoglobulinémie 1. typu. Isatuximab je anti-CD38 monoklonální protilátka, která byla účinná při léčbě relabujícího nebo refrakterního mnohočetného myelomu. Autoreaktivní plazmatické buňky představují klíčového hráče u autoimunitních poruch a zejména u kryoglobulinémie I. typu. Kryoglobulinémie typu I je modelem poruchy související s plazmatickými buňkami na křižovatce mezi autoimunitou a novotvarem plazmatických buněk. Nicméně rituximab se na tuto populaci necílí a je v tomto stavu málo účinný. Existuje tedy nenaplněná potřeba terapie cílené na plazmatické buňky u kryoglobulinémie typu I. Klonální plazmatické buňky u kryoglobulinémie typu I exprimují povrchový CD38, což poskytuje zdůvodnění pro použití isatuximabu u kryoglobulinémie. Ačkoli je biologie klonálních plazmatických buněk u kryoglobulinémie typu I odlišná od biologie amyloidózy s lehkým řetězcem (AL) amyloidózy, jedná se o modely hematologických onemocnění spojených s monoklonálním Ig, jejichž nádorová masa je nízká. U AL amyloidózy byla cílená terapie anti-CD38 vysoce účinná jako monoterapie u dosud neléčených pacientů a pacientů s relapsem. Isatuximab tak představuje vysoce nadějnou terapii kryoglobulinémie typu I, kterou lze použít jako monoterapii.

Tato studie je pilotní prospektivní studií fáze 2 u 21 pacientů s kryoglobulinémií I. typu léčených isatuximabem. Isatuximab bude podáván intravenózně v dávce 10 mg/kg v den 0, týden (W)1, W2, W3 a W4, poté každé 2 týdny, celkem 12 infuzí.