Isatuximabe na Crioglobulinemia Tipo I (ICE)

A crioglobulinemia é definida como a presença de imunoglobulinas no soro, que precipitam reversivelmente e formam um gel quando a temperatura cai abaixo de 37°C e se dissolvem novamente após o reaquecimento. A classificação inclui três subgrupos com base na composição de Imunoglobulina (Ig). A crioglobulinemia tipo I consiste em apenas um isotipo ou subclasse de imunoglobulina. Os tipos II e III são classificados como crioglobulinemia mista (MC) porque incluem componentes IgG e IgM. No geral, a crioglobulinemia é considerada uma doença rara (<5/10.000 na população geral da Europa e da América do Norte), embora a prevalência provavelmente seja maior em algumas áreas, como a bacia do Mediterrâneo. A vasculite MC é uma doença multiorgânica envolvendo rins, articulações, pele e nervos periféricos. Na vasculite crioglobulinêmica tipo I, a pesquisa de neoplasias plasmáticas subjacentes é obrigatória. A crioglobulinemia composta por IgG é mais frequentemente encontrada em mieloma múltiplo ou gamapatia monoclonal de significado desconhecido. O curso da vasculite MC varia amplamente, e o prognóstico é influenciado por danos induzidos por MC a órgãos vitais e comorbidades associadas a doenças subjacentes. A vasculite crioglobulinêmica tipo I é um distúrbio associado às células plasmáticas no cruzamento entre autoimunidade e neoplasia de células plasmáticas. O tratamento deve ser modulado de acordo com a doença subjacente associada e a gravidade do envolvimento dos órgãos internos. A sobrevida global de 10 anos após o diagnóstico de síndrome crioglobulinêmica varia de 50% a 90% em caso de envolvimento renal. O principal objetivo terapêutico deve ser a cura da doença hematológica subjacente (predominantemente neoplasias de células plasmáticas). As neoplasias mais comuns são o mieloma múltiplo (predominantemente associado à crioglobulinemia tipo I e hiperviscosidade) em mais de 50% dos casos. O tratamento do distúrbio monoclonal subjacente foi associado à melhora/estabilização dos sintomas crioglobulinêmicos na maioria dos pacientes com crioglobulinemia tipo I, embora a negativação das crioglobulinas séricas tenha sido alcançada em apenas metade dos pacientes. Agentes alquilantes e bortezomib são as principais opções terapêuticas, mas estão associados a efeitos colaterais, incluindo neuropatia. Os pacientes que apresentam hiperviscosidade sintomática requerem intervenção terapêutica urgente usando troca de plasma ou plasmaférese para remover as crioglobulinas da circulação. Não há padrão de atendimento ou diretrizes internacionais para o tratamento da crioglobulinemia tipo 1. O isatuximabe é um anticorpo monoclonal anti-CD38 que tem sido eficaz no tratamento do mieloma múltiplo recidivante ou refratário. Células plasmáticas autorreativas representam um jogador chave em doenças autoimunes e particularmente na crioglobulinemia tipo I. A crioglobulinemia tipo I é um modelo de distúrbio associado às células plasmáticas na encruzilhada entre autoimunidade e neoplasia de células plasmáticas. No entanto, o rituximabe não atinge essa população e é pouco eficaz nessa condição. Assim, há uma necessidade insatisfeita de terapia direcionada às células plasmáticas na crioglobulinemia tipo I. Células plasmáticas clonais na crioglobulinemia tipo I expressam CD38 de superfície, fornecendo uma justificativa para o uso de isatuximabe na crioglobulinemia. Embora a biologia da célula plasmática clonal na crioglobulinemia tipo I seja distinta da amiloidose de cadeia leve (AL) amilóide, elas são modelos de doenças hematológicas associadas à Ig monoclonal e cuja massa tumoral é baixa. Na amiloidose AL, a terapia direcionada anti-CD38 foi altamente eficiente como monoterapia em pacientes virgens de tratamento e recaídas. Assim, o isatuximabe representa uma terapia altamente promissora na crioglobulinemia tipo I, podendo ser utilizada como monoterapia.

Este estudo é um estudo prospectivo piloto de Fase 2 de 21 pacientes com crioglobulinemia tipo I tratados com Isatuximab. O isatuximabe será administrado por via intravenosa a 10 mg/kg no dia 0, semana (S)1, S2, S3 e S4 e depois a cada 2 semanas para um total de 12 infusões.