Isatuximab nella crioglobulinemia di tipo I (ICE)

La crioglobulinemia è definita come la presenza di immunoglobuline nel siero, che precipitano reversibilmente e formano un gel quando la temperatura scende sotto i 37°C e si ridissolvono al riscaldamento. La classificazione comprende tre sottogruppi basati sulla composizione delle immunoglobuline (Ig). La crioglobulinemia di tipo I è costituita da un solo isotipo o sottoclasse di immunoglobuline. I tipi II e III sono classificati come crioglobulinemia mista (MC) perché includono componenti sia IgG che IgM. Nel complesso, la crioglobulinemia è considerata una malattia rara (<5/10.000 nella popolazione generale europea e nordamericana), anche se è probabile che la prevalenza sia più elevata in alcune aree come il bacino del Mediterraneo. La vasculite MC è una malattia multiorganica che coinvolge reni, articolazioni, pelle e nervi periferici. Nella vasculite crioglobulinemica di tipo I, è obbligatoria la ricerca di una sottostante neoplasia plasmacellulare. La crioglobulinemia composta da IgG si trova più spesso nel mieloma multiplo o nella gammapatia monoclonale di significato sconosciuto. Il decorso della vasculite MC varia ampiamente e la prognosi è influenzata sia dal danno indotto da MC agli organi vitali sia dalle comorbilità associate alle malattie sottostanti. La vasculite crioglobulinemica di tipo I è una malattia associata alle plasmacellule all'incrocio tra autoimmunità e neoplasia delle plasmacellule. Il trattamento deve essere modulato in base alla malattia sottostante associata e alla gravità del coinvolgimento degli organi interni. La sopravvivenza complessiva a 10 anni dopo una diagnosi di sindrome crioglobulinemica varia dal 50% al 90% in caso di interessamento renale. Il principale obiettivo terapeutico deve essere la cura della sottostante malattia ematologica (prevalentemente neoplasie plasmacellulari). Le neoplasie più comuni sono il mieloma multiplo (prevalentemente associato a crioglobulinemia di tipo I e iperviscosità) in più del 50% dei casi. Il trattamento del disturbo monoclonale sottostante è stato associato al miglioramento/stabilizzazione dei sintomi crioglobulinemici nella maggior parte dei pazienti con crioglobulinemia di tipo I, sebbene la negativizzazione delle crioglobuline sieriche sia stata ottenuta solo nella metà dei pazienti. Gli agenti alchilanti e il bortezomib sono le principali opzioni terapeutiche, ma sono associati a effetti collaterali tra cui la neuropatia. I pazienti che presentano iperviscosità sintomatica richiedono un intervento terapeutico urgente mediante plasmaferesi o plasmaferesi per rimuovere le crioglobuline dalla circolazione. Non esiste uno standard di cura o linee guida internazionali per il trattamento della crioglobulinemia di tipo 1. Isatuximab è un anticorpo monoclonale anti-CD38 che si è dimostrato efficace nel trattamento del mieloma multiplo recidivato o refrattario. Le plasmacellule autoreattive rappresentano un attore chiave nelle malattie autoimmuni e in particolare nella crioglobulinemia di tipo I. La crioglobulinemia di tipo I è un modello di disturbo associato alle plasmacellule all'incrocio tra autoimmunità e neoplasia delle plasmacellule. Tuttavia, il rituximab non riesce a colpire questa popolazione ed è scarsamente efficace in questa condizione. Pertanto, vi è un'esigenza insoddisfatta di una terapia mirata alle plasmacellule nella crioglobulinemia di tipo I. Le plasmacellule clonali nella crioglobulinemia di tipo I esprimono CD38 di superficie, fornendo un razionale per l'uso di isatuximab nella crioglobulinemia. Sebbene la biologia delle plasmacellule clonali nella crioglobulinemia di tipo I sia distinta da quella dell'amiloidosi da catena leggera dell'amiloide (AL), esse sono modelli di malattie ematologiche associate a Ig monoclonali e la cui massa tumorale è bassa. Nell'amiloidosi AL la terapia mirata anti-CD38 si è rivelata altamente efficace come monoterapia nei pazienti naïve al trattamento e nelle recidive. Pertanto, Isatuximab rappresenta una terapia altamente promettente nella crioglobulinemia di tipo I che potrebbe essere utilizzata come monoterapia.

Questo studio è uno studio prospettico pilota di Fase 2 su 21 pazienti con crioglobulinemia di tipo I trattati con Isatuximab. Isatuximab verrà somministrato per via endovenosa a 10 mg/kg al giorno 0, settimana (S) 1, S2, S3 e S4, quindi ogni 2 settimane per un totale di 12 infusioni.