Isatuximab i type I Cryoglobulinemia (ICE)

Kryoglobulinemi er definert som tilstedeværelsen av immunglobuliner i serumet, som reversibelt utfelles og danner en gel når temperaturen synker under 37°C og løses opp igjen ved gjenoppvarming. Klassifisering inkluderer tre undergrupper basert på immunglobulin (Ig) sammensetning. Type I kryoglobulinemi består av bare én isotype eller underklasse av immunglobulin. Type II og III er klassifisert som blandet kryoglobulinemi (MC) fordi de inkluderer både IgG- og IgM-komponenter. Totalt sett anses kryoglobulinemi som en sjelden sykdom (<5/10 000 i den generelle europeiske og nordamerikanske befolkningen), selv om prevalensen sannsynligvis vil være høyere i enkelte områder som Middelhavsbassenget. MC vaskulitt er en multi-organisk sykdom som involverer nyrer, ledd, hud og perifere nerver. Ved type I kryoglobulinemisk vaskulitt er det obligatorisk å søke etter underliggende plasmacelle-neoplasmer. Kryoglobulinemi sammensatt av IgG er oftere funnet ved multippelt myelom eller monoklonal gammapati av ukjent betydning. Forløpet av MC-vaskulitt varierer mye, og prognosen påvirkes av både MC-indusert skade på vitale organer og komorbiditeter knyttet til underliggende sykdommer. Type I kryoglobulinemisk vaskulitt er en plasmacelleassosiert lidelse i krysningspunktet mellom autoimmunitet og plasmacelle-neoplasma. Behandlingen bør moduleres i henhold til den underliggende assosierte sykdommen og alvorlighetsgraden av indre organpåvirkning. Den totale 10-årsoverlevelsen etter en diagnose av kryoglobulinemisk syndrom varierer fra 50 % til 90 % ved nyrepåvirkning. Det terapeutiske hovedmålet må være kurering av den underliggende hematologiske sykdommen (overveldende plasmacelle-neoplasmer). De vanligste neoplasiene er multippelt myelom (hovedsakelig assosiert med type I kryoglobulinemi og hyperviskositet) i mer enn 50 % av tilfellene. Behandling av den underliggende monoklonale lidelsen har vært assosiert med forbedring/stabilisering av kryoglobulinemiske symptomer hos de fleste pasienter med type I kryoglobulinemi, selv om negativisering av serumkryoglobuliner ble oppnådd hos bare halvparten av pasientene. Alkyleringsmidler og bortezomib er de viktigste terapeutiske alternativene, men er assosiert med bivirkninger inkludert nevropati. Pasienter med symptomatisk hyperviskositet krever akutt terapeutisk intervensjon ved bruk av plasmautveksling eller plasmaferese for å fjerne kryoglobuliner fra sirkulasjonen. Det finnes ingen standardbehandling eller internasjonale retningslinjer for behandling av type 1 kryoglobulinemi. Isatuximab er et anti-CD38 monoklonalt antistoff som har vært effektivt for å behandle residiverende eller refraktært myelomatose. Autoreaktive plasmaceller representerer en nøkkelspiller i autoimmune lidelser og spesielt i type I kryoglobulinemi. Type I kryoglobulinemi er en modell av plasmacelle-assosiert lidelse i krysset mellom autoimmunitet og plasmacelle-neoplasma. Rituximab klarer imidlertid ikke å målrette denne populasjonen og er dårlig effektiv i denne tilstanden. Det er således et udekket behov for plasmacellemålrettet terapi ved type I kryoglobulinemi. Klonale plasmaceller i type I kryoglobulinemi uttrykker overflate CD38, noe som gir en begrunnelse for bruk av isatuximab ved kryoglobulinemi. Selv om biologien til den klonale plasmacellen i type I kryoglobulinemi er forskjellig fra den til amyloid lettkjede (AL) amyloidose, er de modeller av hematologiske sykdommer assosiert med monoklonalt Ig og hvis tumormasse er lav. Ved AL amyloidose var anti-CD38 målrettet terapi svært effektiv som monoterapi hos behandlingsnaive pasienter og tilbakefall. Isatuximab representerer derfor en svært lovende behandling ved type I kryoglobulinemi som kan brukes som monoterapi.

Denne studien er en fase 2 pilotprospektiv studie av 21 pasienter med type I kryoglobulinemi behandlet med Isatuximab. Isatuximab vil bli gitt intravenøst ​​med 10 mg/kg på dag 0, uke (W)1, W2, W3 og W4 deretter annenhver uke for totalt 12 infusjoner.