Izatuksymab w krioglobulinemii typu I (ICE)

Krioglobulinemia jest definiowana jako obecność immunoglobulin w surowicy, które odwracalnie wytrącają się i tworzą żel, gdy temperatura spada poniżej 37°C i ponownie rozpuszczają się po ponownym ogrzaniu. Klasyfikacja obejmuje trzy podgrupy oparte na składzie immunoglobulin (Ig). Krioglobulinemia typu I składa się tylko z jednego izotypu lub podklasy immunoglobulin. Typy II i III są klasyfikowane jako mieszana krioglobulinemia (MC), ponieważ zawierają zarówno składniki IgG, jak i IgM. Ogólnie rzecz biorąc, krioglobulinemię uważa się za rzadką chorobę (<5/10 000 w ogólnej populacji Europy i Ameryki Północnej), chociaż częstość występowania jest prawdopodobnie wyższa w niektórych obszarach, takich jak basen Morza Śródziemnego. Zapalenie naczyń MC jest wieloorganiczną chorobą obejmującą nerki, stawy, skórę i nerwy obwodowe. W krioglobulinemicznym zapaleniu naczyń typu I poszukiwanie leżącego u podłoża nowotworu komórek plazmatycznych jest obowiązkowe. Krioglobulinemię złożoną z IgG częściej stwierdza się w szpiczaku mnogim lub gammapatii monoklonalnej o nieznanym znaczeniu. Przebieg zapalenia naczyń MC jest bardzo zróżnicowany, a na rokowanie wpływają zarówno wywołane przez MC uszkodzenie ważnych narządów, jak i choroby współistniejące związane z chorobami podstawowymi. Krioglobulinemiczne zapalenie naczyń typu I jest zaburzeniem związanym z komórkami plazmatycznymi na skrzyżowaniu autoimmunizacji i nowotworu komórek plazmatycznych. Leczenie należy modyfikować w zależności od choroby podstawowej i ciężkości zajęcia narządów wewnętrznych. Całkowite 10-letnie przeżycie po rozpoznaniu zespołu krioglobulinemii waha się od 50% do 90% w przypadku zajęcia nerek. Głównym celem terapeutycznym musi być wyleczenie podstawowej choroby hematologicznej (głównie nowotworów plazmatycznych). Najczęstszymi nowotworami są szpiczak mnogi (głównie związany z krioglobulinemią typu I i nadmierną lepkością) w ponad 50% przypadków. Leczenie podstawowego zaburzenia monoklonalnego wiązało się z poprawą/stabilizacją objawów krioglobulinemii u większości pacjentów z krioglobulinemią typu I, chociaż ujemne stężenie krioglobulin w surowicy osiągnięto tylko u połowy pacjentów. Środki alkilujące i bortezomib są głównymi opcjami terapeutycznymi, ale wiążą się z działaniami niepożądanymi, w tym neuropatią. Pacjenci z objawową nadmierną lepkością wymagają pilnej interwencji terapeutycznej z wykorzystaniem wymiany osocza lub plazmaferezy w celu usunięcia krioglobulin z krążenia. Nie ma standardu opieki ani międzynarodowych wytycznych dotyczących leczenia krioglobulinemii typu 1. Izatuksymab jest przeciwciałem monoklonalnym anty-CD38, które jest skuteczne w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego. Autoreaktywne komórki plazmatyczne odgrywają kluczową rolę w chorobach autoimmunologicznych, a zwłaszcza w krioglobulinemii typu I. Krioglobulinemia typu I jest modelem zaburzenia związanego z komórkami plazmatycznymi na skrzyżowaniu między autoimmunizacją a nowotworem komórek plazmatycznych. Jednak rytuksymab nie jest ukierunkowany na tę populację i jest słabo skuteczny w tym stanie. Tak więc istnieje niezaspokojone zapotrzebowanie na terapię ukierunkowaną na komórki plazmatyczne w krioglobulinemii typu I. Klonalne komórki plazmatyczne w krioglobulinemii typu I wykazują ekspresję powierzchniowego CD38, co stanowi uzasadnienie dla stosowania izatuksymabu w krioglobulinemii. Chociaż biologia klonalnych komórek plazmatycznych w krioglobulinemii typu I różni się od amyloidozy łańcuchów lekkich amyloidu (AL), są to modele chorób hematologicznych związanych z monoklonalnymi Ig i których masa guza jest niska. W amyloidozie AL terapia celowana anty-CD38 była wysoce skuteczna jako monoterapia u pacjentów wcześniej nieleczonych i u pacjentów z nawrotem choroby. Tak więc Izatuksymab stanowi wysoce obiecującą terapię w krioglobulinemii typu I, która może być stosowana w monoterapii.

To badanie jest pilotażowym prospektywnym badaniem fazy 2 z udziałem 21 pacjentów z krioglobulinemią typu I leczonych izatuksymabem. Izatuksymab będzie podawany dożylnie w dawce 10 mg/kg w dniu 0, tygodniu (W)1, T2, T3 i T4, a następnie co 2 tygodnie, łącznie 12 infuzji.