Isatuksimabi tyypin I kryoglobulinemiassa (ICE)

Kryoglobulinemia määritellään immunoglobuliinien esiintymiseksi seerumissa, jotka saostuvat palautuvasti ja muodostavat geelin, kun lämpötila laskee alle 37 °C, ja liukenevat uudelleen lämmitettäessä. Luokitus sisältää kolme alaryhmää, jotka perustuvat immunoglobuliinin (Ig) koostumukseen. Tyypin I kryoglobulinemia koostuu vain yhdestä immunoglobuliinin isotyypistä tai alaluokasta. Tyypit II ja III luokitellaan sekakryoglobulinemiaksi (MC), koska ne sisältävät sekä IgG- että IgM-komponentteja. Kaiken kaikkiaan kryoglobulinemiaa pidetään harvinaisena sairautena (<5/10 000 yleisessä Euroopan ja Pohjois-Amerikan väestössä), vaikka esiintyvyys on todennäköisesti korkeampi joillakin alueilla, kuten Välimeren altaalla. MC-vaskuliitti on moniorgaaninen sairaus, johon liittyy munuaisia, niveliä, ihoa ja ääreishermoja. Tyypin I kryoglobulineemisessa vaskuliitissa taustalla olevien plasmasolukasvaimien etsiminen on pakollista. IgG:stä koostuvaa kryoglobulinemiaa todetaan useammin multippeli myeloomassa tai monoklonaalisessa gammapatiassa, jonka merkitystä ei tunneta. MC-vaskuliitin kulku vaihtelee suuresti, ja ennusteeseen vaikuttavat sekä MC:n aiheuttamat elintärkeiden elinten vauriot että taustalla oleviin sairauksiin liittyvät rinnakkaissairaudet. Tyypin I kryoglobulineeminen vaskuliitti on plasmasoluihin liittyvä sairaus autoimmuniteetin ja plasmasolukasvaimen risteyksessä. Hoito tulee mukauttaa taustalla olevan sairauden ja sisäelinten vaikutuksen vakavuuden mukaan. 10 vuoden kokonaiseloonjäämisaika kryoglobulineemisen oireyhtymän diagnoosin jälkeen vaihtelee 50 %:sta 90 %:iin munuaisvaurion tapauksessa. Pääasiallisena terapeuttisena tavoitteena on oltava taustalla olevan hematologisen sairauden (enimmäkseen plasmasolukasvaimien) parantaminen. Yleisimmät neoplasiat ovat multippeli myelooma (johon liittyy pääasiassa tyypin I kryoglobulinemia ja hyperviskositeetti) yli 50 %:ssa tapauksista. Taustalla olevan monoklonaalisen häiriön hoitoon on liittynyt kryoglobulineemisten oireiden paraneminen/vakautuminen useimmilla tyypin I kryoglobulinemiaa sairastavilla potilailla, vaikka seerumin kryoglobuliinien negatiivinen vaikutus saavutettiin vain puolella potilaista. Alkyloivat aineet ja bortetsomibi ovat tärkeimmät hoitovaihtoehdot, mutta niihin liittyy sivuvaikutuksia, mukaan lukien neuropatia. Potilaat, joilla on oireista hyperviskositeettia, tarvitsevat kiireellistä terapeuttista interventiota käyttämällä plasmanvaihtoa tai plasmafereesiä kryoglobuliinien poistamiseksi verenkierrosta. Tyypin 1 kryoglobulinemian hoidolle ei ole olemassa standardia tai kansainvälisiä ohjeita. Isatuksimabi on monoklonaalinen anti-CD38-vasta-aine, joka on ollut tehokas uusiutuneen tai refraktorisen multippelin myelooman hoidossa. Autoreaktiiviset plasmasolut ovat avaintekijä autoimmuunisairauksissa ja erityisesti tyypin I kryoglobulinemiassa. Tyypin I kryoglobulinemia on malli plasmasoluihin liittyvästä häiriöstä autoimmuniteetin ja plasmasolukasvaimen risteyksessä. Rituksimabi ei kuitenkaan kohdista tähän väestöön, ja se on huonosti tehokas tässä tilassa. Siten on olemassa täyttämätön tarve plasmasoluihin kohdistetulle terapialle tyypin I kryoglobulinemiassa. Klonaaliset plasmasolut tyypin I kryoglobulinemiassa ilmentävät pinta-CD38:aa, mikä tarjoaa perustelut isatuksimabin käytölle kryoglobulinemiassa. Vaikka klonaalisen plasmasolun biologia tyypin I kryoglobulinemiassa eroaa amyloidi kevytketjun (AL) amyloidoosin biologiasta, ne ovat malleja hematologisista sairauksista, jotka liittyvät monoklonaaliseen Ig:hen ja joiden kasvainmassa on pieni. AL-amyloidoosissa kohdennettu anti-CD38-hoito oli erittäin tehokas monoterapiana aiemmin hoitamattomilla potilailla ja uusiutuneilla. Siten isatuksimabi edustaa erittäin lupaavaa hoitoa tyypin I kryoglobulinemian hoidossa, jota voitaisiin käyttää monoterapiana.

Tämä tutkimus on vaiheen 2 pilottitutkimus 21 tyypin I kryoglobulinemiapotilaalla, joita hoidettiin Isatuximabilla. Isatuksimabia annetaan suonensisäisesti 10 mg/kg päivänä 0, viikolla (W)1, W2, W3 ja W4 ja sitten joka toinen viikko yhteensä 12 infuusiona.