Isatuximab i type I kryoglobulinæmi (ICE)

Kryoglobulinæmi er defineret som tilstedeværelsen af ​​immunglobuliner i serumet, som reversibelt udfældes og danner en gel, når temperaturen falder til under 37°C og genopløses ved genopvarmning. Klassificering omfatter tre undergrupper baseret på immunoglobulin (Ig) sammensætning. Type I kryoglobulinæmi består kun af én isotype eller underklasse af immunoglobulin. Type II og III er klassificeret som blandet kryoglobulinæmi (MC), fordi de omfatter både IgG- og IgM-komponenter. Generelt betragtes kryoglobulinæmi som en sjælden sygdom (<5/10.000 i den generelle europæiske og nordamerikanske befolkning), selvom prævalensen sandsynligvis vil være højere i nogle områder såsom Middelhavsområdet. MC vaskulitis er en multi-organisk sygdom, der involverer nyrer, led, hud og perifere nerver. Ved type I kryoglobulinæmisk vaskulitis er søgning efter underliggende plasmacelle-neoplasmer obligatorisk. Kryoglobulinæmi sammensat af IgG findes oftere ved myelomatose eller monoklonal gammapati af ukendt betydning. Forløbet af MC vaskulitis varierer meget, og prognosen er påvirket af både MC-induceret skade på vitale organer og komorbiditeter forbundet med underliggende sygdomme. Type I kryoglobulinæmisk vaskulitis er en plasmacelleassocieret lidelse i krydsfeltet mellem autoimmunitet og plasmacelle-neoplasma. Behandlingen bør moduleres i henhold til den underliggende associerede sygdom og sværhedsgraden af ​​indre organpåvirkning. Den samlede 10-års overlevelse efter en diagnose af kryoglobulinæmisk syndrom varierer fra 50 % til 90 % i tilfælde af nyrepåvirkning. Det primære terapeutiske mål skal være helbredelsen af ​​den underliggende hæmatologiske sygdom (overvældende plasmacelle-neoplasmer). De mest almindelige neoplasier er myelomatose (overvejende forbundet med type I kryoglobulinæmi og hyperviskositet) i mere end 50 % af tilfældene. Behandling af den underliggende monoklonale lidelse er blevet forbundet med forbedring/stabilisering af kryoglobulinæmiske symptomer hos de fleste patienter med type I kryoglobulinæmi, selvom negativering af serumkryoglobuliner kun blev opnået hos halvdelen af ​​patienterne. Alkyleringsmidler og bortezomib er de vigtigste terapeutiske muligheder, men er forbundet med bivirkninger, herunder neuropati. Patienter med symptomatisk hyperviskositet kræver akut terapeutisk intervention ved hjælp af plasmaudskiftning eller plasmaferese for at fjerne kryoglobuliner fra kredsløbet. Der er ingen standardbehandling eller internationale retningslinjer for behandling af type 1 kryoglobulinæmi. Isatuximab er et anti-CD38 monoklonalt antistof, der har været effektivt til behandling af recidiverende eller refraktær myelomatose. Autoreaktive plasmaceller repræsenterer en nøglespiller i autoimmune lidelser og især i type I kryoglobulinæmi. Type I kryoglobulinæmi er en model for plasmacelleassocieret lidelse i krydsfeltet mellem autoimmunitet og plasmacelle-neoplasma. Rituximab formår dog ikke at målrette mod denne population og er dårligt effektiv i denne tilstand. Der er således et udækket behov for plasmacellemålrettet terapi ved type I kryoglobulinæmi. Klonale plasmaceller i type I kryoglobulinæmi udtrykker overflade CD38, hvilket giver en begrundelse for brugen af ​​isatuximab ved kryoglobulinæmi. Selvom biologien af ​​den klonale plasmacelle i type I kryoglobulinæmi er forskellig fra amyloid let-kæde (AL) amyloidose, er de modeller for hæmatologiske sygdomme forbundet med monoklonalt Ig, og hvis tumormasse er lav. I AL amyloidose var anti-CD38 målrettet behandling yderst effektiv som monoterapi hos behandlingsnaive patienter og tilbagefaldspatienter. Isatuximab repræsenterer således en meget lovende behandling ved type I kryoglobulinæmi, der kunne bruges som monoterapi.

Dette studie er et prospektivt fase 2 pilotstudie af 21 patienter med type I kryoglobulinæmi behandlet med Isatuximab. Isatuximab vil blive givet intravenøst ​​med 10 mg/kg på dag 0, uge ​​(W)1, W2, W3 og W4 derefter hver 2. uge i i alt 12 infusioner.