Isatuximab bij type I cryoglobulinemie (ICE)

Cryoglobulinemie wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van immunoglobulinen in het serum, die reversibel neerslaan en een gel vormen wanneer de temperatuur onder de 37°C zakt en weer oplossen bij opwarming. De classificatie omvat drie subgroepen op basis van de samenstelling van immunoglobuline (Ig). Type I cryoglobulinemie bestaat uit slechts één isotype of subklasse van immunoglobuline. Typen II en III worden geclassificeerd als gemengde cryoglobulinemie (MC) omdat ze zowel IgG- als IgM-componenten bevatten. Over het algemeen wordt cryoglobulinemie als een zeldzame ziekte beschouwd (<5/10.000 in de algemene Europese en Noord-Amerikaanse bevolking), hoewel de prevalentie waarschijnlijk hoger is in sommige gebieden, zoals het Middellandse Zeegebied. MC-vasculitis is een multi-organische ziekte waarbij nieren, gewrichten, huid en perifere zenuwen betrokken zijn. Bij type I cryoglobulinaemische vasculitis is het zoeken naar een onderliggend plasmacelneoplasma verplicht. Cryoglobulinemie bestaande uit IgG wordt vaker aangetroffen bij multipel myeloom of monoklonale gammapathie van onbekende betekenis. Het beloop van MC-vasculitis varieert sterk en de prognose wordt beïnvloed door zowel MC-geïnduceerde schade aan vitale organen als comorbiditeiten geassocieerd met onderliggende ziekten. Type I cryoglobulinaemische vasculitis is een plasmacel-geassocieerde aandoening op het kruispunt tussen auto-immuniteit en plasmacelneoplasma. De behandeling dient te worden aangepast aan de onderliggende geassocieerde ziekte en de ernst van de aantasting van de inwendige organen. De totale 10-jaarsoverleving na een diagnose van cryoglobulinaemisch syndroom varieert van 50% tot 90% in geval van nierbetrokkenheid. Het belangrijkste therapeutische doel moet de genezing van de onderliggende hematologische ziekte zijn (overweldigend plasmacelneoplasmata). De meest voorkomende neoplasieën zijn multipel myeloom (voornamelijk geassocieerd met type I cryoglobulinemie en hyperviscositeit) in meer dan 50% van de gevallen. Behandeling van de onderliggende monoklonale aandoening is in verband gebracht met verbetering/stabilisatie van cryoglobulinemiesymptomen bij de meeste patiënten met type I cryoglobulinemie, hoewel bij slechts de helft van de patiënten negatie van serumcryoglobulinen werd bereikt. Alkylerende middelen en bortezomib zijn de belangrijkste therapeutische opties, maar gaan gepaard met bijwerkingen, waaronder neuropathie. Patiënten met symptomatische hyperviscositeit hebben een dringende therapeutische interventie nodig met behulp van plasma-uitwisseling of plasmaferese om cryoglobulinen uit de bloedsomloop te verwijderen. Er is geen zorgstandaard of internationale richtlijnen voor de behandeling van type 1 cryoglobulinemie. Isatuximab is een anti-CD38 monoklonaal antilichaam dat effectief is geweest voor de behandeling van gerecidiveerd of refractair multipel myeloom. Autoreactieve plasmacellen spelen een sleutelrol bij auto-immuunziekten en in het bijzonder bij type I cryoglobulinemie. Type I cryoglobulinemie is een model van plasmacelgeassocieerde aandoening op het kruispunt tussen auto-immuniteit en plasmacelneoplasma. Rituximab is echter niet gericht op deze populatie en is weinig effectief bij deze aandoening. Er is dus een onvervulde behoefte aan op plasmacellen gerichte therapie bij type I cryoglobulinemie. Klonale plasmacellen bij type I cryoglobulinemie brengen CD38 op het oppervlak tot expressie, wat een grondgedachte vormt voor het gebruik van isatuximab bij cryoglobulinemie. Hoewel de biologie van de klonale plasmacel bij type I cryoglobulinemie verschilt van die van amyloïde lichte keten (AL) amyloïdose, zijn het modellen van hematologische ziekten geassocieerd met monoklonaal Ig en waarvan de tumormassa laag is. Bij AL-amyloïdose was gerichte anti-CD38-therapie zeer efficiënt als monotherapie bij niet eerder behandelde patiënten en recidiverende patiënten. Isatuximab vertegenwoordigt dus een veelbelovende therapie bij type I cryoglobulinemie die als monotherapie zou kunnen worden gebruikt.

Deze studie is een fase 2 pilot prospectieve studie van 21 patiënten met type I cryoglobulinemie behandeld met Isatuximab. Isatuximab wordt intraveneus toegediend in een dosis van 10 mg/kg op dag 0, week (W)1, W2, W3 en W4 en vervolgens elke 2 weken voor in totaal 12 infusies.