Farmakogenetika odpovědi na GLP-1 u mexických Američanů s prediabetem

Tato klinická studie odhalí nové mechanismy interindividuálních odpovědí na endogenní a exogenní glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1) u Hispánců/Latinců (H/L) s prediabetem. Výsledky posouvají léčbu prediabetu, diabetu mellitu 2. typu (T2DM) a příslušných metabolických onemocnění k individualizovanějšímu přístupu u málo prostudované a rizikové populace. Existuje jen málo možností pro léčbu prediabetu a současný farmaceutický management T2DM nepředpovídá selhání lékové léčby ani rozdíly v individuálních léčebných odpovědích a nežádoucích účincích. Přesný přístup založený na genetice poskytne pacientům vynikající terapeutický management. Terapie založené na GLP-1 snižují hladinu glukózy v krvi, podporují hubnutí, snižují kardiovaskulární příhody a zlepšují funkci ledvin. Předchozí genetické studie, většinou prováděné u bělochů, identifikovaly souvislosti mezi genetickými variantami a sníženou sekrecí inzulínu indukovanou GLP-1 ve snaze vést individualizovanou léčbu. Tyto asociace však neposkytují jasný mechanický vztah mezi genotypem a fenotypem. Transkriptomické analýzy odhalí mnoho z těchto mechanismů. Zde navrhujeme 1) otestovat asociaci jednonukleotidových polymorfismů (SNP), které regulují expresi (eQTL) 11 kandidátních genů v řadě relevantních metabolických tkání s rozdílnou GLP-1 odpovědí, 2) provést sekvenování RNA před a po léčbě identifikovat eQTL v krvi, které predikují odpověď na terapii GLP-1 a vyvinout modely predikce založené na riziku v H/L, a 3) určit účinky genetické regulace kandidátních genů a nově objeveného fenoménu eQTL v celé rozsáhlé existující biobance, BioVU. Pro cíle 1 a 2 budou reakce měřeny u 300 studovaných subjektů s prediabetem rekrutovaných ze zavedené mexicko-americké kohorty metodou orálního minimálního modelu, před a po terapii GLP-1, kvantifikující účinnost hormonu GLP-1 a GLP-1- indukované uvolňování inzulínu z beta buněk pankreatu a periferní citlivost na inzulín. Postupy zahrnují sériová měření plazmatické glukózy, inzulínu, C-peptidu a GLP-1 a odběr periferní krve pro sekvenování RNA. Naše ústřední hypotézy jsou: (1) metabolické tkáňové eQTL genů spojených s GLP-1 budou spojeny s fyziologickou odpovědí na endogenní a exogenní GLP-1, (2) identifikace eQTL spojených se změnami vyvolanými léčbou GLP-1 plná krev identifikuje nové genové cíle a (3) tato data povedou k vytvoření predikčních modelů pro příbuzná onemocnění na bázi eQTL. Studie je inovativní, protože používá novou kombinaci analýzy eQTL a orálního minimálního modelu k posouzení odpovědi GLP-1, zkoumá populaci vysoce nedostatečně zastoupenou ve farmakogenomických studiích a využívá nové statistické metody a aplikace ke studiu genové exprese. Význam těchto nově získaných mechanistických informací bude v konečném důsledku vodítkem pro přesné terapeutické režimy pro prevenci a léčbu diabetu, snížení hmotnosti, snížení kardiovaskulárního rizika a souvisejících metabolických komplikací v nedostatečně prostudované populaci.