Pharmakogenetik der Reaktion auf GLP-1 bei mexikanischen Amerikanern mit Prädiabetes

Diese klinische Studie wird neue Mechanismen interindividueller Reaktionen auf endogenes und exogenes Glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1) bei Hispanics/Latinos (H/Ls) mit Prädiabetes aufdecken. Die Ergebnisse verschieben die Behandlung von Prädiabetes, Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) und relevanten Stoffwechselerkrankungen zu einem individuelleren Ansatz in einer wenig erforschten und gefährdeten Population. Für die Behandlung von Prädiabetes gibt es nur wenige Möglichkeiten, und die derzeitige medikamentöse Behandlung von Typ-2-Diabetes lässt weder ein Scheitern der medikamentösen Behandlung noch Unterschiede im individuellen Ansprechen auf die Behandlung und Nebenwirkungen prognostizieren. Ein präziser, genetisch basierter Ansatz wird den Patienten ein überlegenes therapeutisches Management ermöglichen. GLP-1-basierte Therapien senken den Blutzucker, fördern die Gewichtsabnahme, verringern kardiovaskuläre Ereignisse und verbessern die Nierenfunktion. Frühere genetische Studien, die größtenteils an Kaukasiern durchgeführt wurden, identifizierten Zusammenhänge zwischen genetischen Varianten und einer verminderten GLP-1-induzierten Insulinsekretion, um eine individuelle Behandlung zu steuern. Diese Assoziationen liefern jedoch keinen klaren mechanistischen Zusammenhang zwischen Genotyp und Phänotyp. Transkriptomanalysen werden viele dieser Mechanismen aufdecken. Hier schlagen wir vor, 1) die Assoziation von Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) zu testen, die die Expression (eQTLs) von 11 Kandidatengenen in einer Reihe relevanter Stoffwechselgewebe mit unterschiedlicher GLP-1-Reaktion regulieren, 2) eine RNA-Sequenzierung vor und nach der Behandlung durchzuführen eQTLs im Blut zu identifizieren, die das Ansprechen auf die GLP-1-Therapie vorhersagen, und risikobasierte Vorhersagemodelle für H/Ls zu entwickeln, und 3) die Auswirkungen der genetischen Regulation von Kandidatengenen und neu entdeckten eQTLs phänomenweit in einer großen bestehenden Biobank zu bestimmen, BioVU. Für die Ziele 1 und 2 werden die Reaktionen bei 300 Studienteilnehmern mit Prädiabetes gemessen, die aus einer etablierten mexikanisch-amerikanischen Kohorte über die orale Minimalmodellmethode rekrutiert wurden, vor und nach der GLP-1-Therapie, wobei die Wirksamkeit des GLP-1-Hormons und die GLP-1-Hormonwirksamkeit quantifiziert werden. induzierte Betazell-Insulinfreisetzung der Bauchspeicheldrüse und periphere Insulinsensitivität. Zu den Verfahren gehören serielle Messungen von Plasmaglukose, Insulin, C-Peptid und GLP-1 sowie die Entnahme peripheren Bluts zur RNA-Sequenzierung. Unsere zentralen Hypothesen sind: (1) metabolische gewebebasierte eQTLs von GLP-1-assoziierten Genen werden mit der physiologischen Reaktion auf endogenes und exogenes GLP-1 verbunden sein, (2) Identifizierung von eQTLs, die mit durch die GLP-1-Behandlung induzierten Veränderungen assoziiert sind Vollblut wird neue Genziele identifizieren, und (3) diese Daten werden zur Erstellung von eQTL-basierten Vorhersagemodellen für verwandte Krankheiten führen. Die Studie ist innovativ, weil sie eine neuartige Kombination aus eQTL-Analyse und oralem Minimalmodell zur Beurteilung der GLP-1-Reaktion verwendet, eine in pharmakogenomischen Studien stark unterrepräsentierte Population untersucht und neuartige statistische Methoden und Anwendungen zur Untersuchung der Genexpression nutzt. Die Bedeutung dieser neu gewonnenen mechanistischen Informationen wird letztendlich die Grundlage für präzise Therapiepläne zur Diabetesprävention und -behandlung, zur Gewichtsreduktion, zur Reduzierung des kardiovaskulären Risikos und zu damit verbundenen Stoffwechselkomplikationen in einer wenig erforschten Population sein.