Фармакогенетика ответа на GLP-1 у американцев мексиканского происхождения с преддиабетом

Это клиническое исследование раскроет новые механизмы индивидуальных реакций на эндогенный и экзогенный глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) у латиноамериканцев/латиноамериканцев (H/L) с преддиабетом. Результаты приближают лечение преддиабета, сахарного диабета 2 типа (СД2) и соответствующих метаболических заболеваний к более индивидуальному подходу в малоизученной популяции из группы риска. Существует несколько вариантов лечения предиабета, а нынешнее медикаментозное лечение СД2 не позволяет предсказать неэффективность медикаментозного лечения, а также различия в индивидуальном ответе на лечение и побочных эффектах. Точный подход, основанный на генетике, обеспечит превосходное терапевтическое лечение пациентов. Терапия на основе GLP-1 снижает уровень глюкозы в крови, способствует снижению массы тела, уменьшает сердечно-сосудистые события и улучшает функцию почек. Предыдущие генетические исследования, в основном проведенные у представителей европеоидной расы, выявили связь между генетическими вариантами и сниженной секрецией инсулина, вызванной ГПП-1, с целью определения индивидуального лечения. Однако эти ассоциации не обеспечивают четкой механистической связи между генотипом и фенотипом. Транскриптомный анализ раскроет многие из этих механизмов. Здесь мы предлагаем 1) проверить ассоциацию однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), которые регулируют экспрессию (eQTL) 11 генов-кандидатов в ряде соответствующих метаболических тканей с дифференциальным ответом на GLP-1, 2) выполнить секвенирование РНК до и после лечения идентифицировать eQTL в крови, которые предсказывают ответ на терапию GLP-1, и разрабатывать модели прогнозирования на основе риска в H / Ls, и 3) определять эффекты генетической регуляции генов-кандидатов и недавно обнаруженных eQTL по всему феномену в большом существующем биобанке, БиоВУ. Для целей 1 и 2 ответы будут измеряться у 300 субъектов исследования с преддиабетом, набранных из установленной мексиканско-американской когорты, с помощью метода минимальной пероральной модели до и после терапии ГПП-1, количественной оценки гормональной эффективности ГПП-1 и ГПП-1. Индуцированное высвобождение инсулина бета-клетками поджелудочной железы и периферическая чувствительность к инсулину. Процедуры включают серийные измерения уровня глюкозы в плазме, инсулина, С-пептида и ГПП-1, а также сбор периферической крови для секвенирования РНК. Наши основные гипотезы заключаются в следующем: (1) метаболические тканевые eQTL генов, связанных с GLP-1, будут связаны с физиологическим ответом на эндогенный и экзогенный GLP-1, (2) идентификация eQTL, связанных с вызванными лечением GLP-1 изменениями в Цельная кровь позволит определить новые гены-мишени, и (3) эти данные приведут к созданию моделей прогнозирования связанных заболеваний на основе eQTL. Это исследование является инновационным, поскольку в нем используется новая комбинация анализа eQTL и минимальной модели перорального приема для оценки ответа на GLP-1, изучается популяция, крайне недопредставленная в фармакогеномных исследованиях, и используются новые статистические методы и приложения для изучения экспрессии генов. Значение этой недавно полученной механистической информации в конечном итоге будет определять точные терапевтические схемы для профилактики и лечения диабета, снижения веса, снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний и связанных с ними метаболических осложнений в недостаточно изученной популяции.