Farmakogenetik af responsen på GLP-1 hos mexicanske amerikanere med prædiabetes

Dette kliniske forsøg vil afdække nye mekanismer for inter-individuelle responser på endogent og eksogent glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) hos latinamerikanere/latinoer (H/Ls) med prædiabetes. Resultaterne flytter håndteringen af ​​prædiabetes, type 2-diabetes mellitus (T2DM) og relevante stofskiftesygdomme til en mere individualiseret tilgang i en understuderet og udsat population. Der findes få muligheder for prædiabetesbehandling, og den nuværende farmaceutiske behandling af T2DM forudsiger ikke medicinbehandlingssvigt eller forskelle i individuelle behandlingsresponser og bivirkninger. En præcis, genetik-baseret tilgang vil give overlegen terapeutisk behandling for patienter. GLP-1-baserede behandlinger reducerer blodsukkeret, fremmer vægttab, mindsker kardiovaskulære hændelser og forbedrer nyrefunktionen. Tidligere genetiske undersøgelser, de fleste udført i kaukasiere, identificerede sammenhænge mellem genetiske varianter og nedsat GLP-1-induceret insulinsekretion i et forsøg på at vejlede individualiseret behandling. Imidlertid giver disse associationer ikke et klart mekanistisk forhold mellem genotype og fænotype. Transkriptomiske analyser vil afdække mange af disse mekanismer. Her foreslår vi at 1) teste associationen af ​​enkeltnukleotidpolymorfier (SNP'er), der regulerer ekspression (eQTL'er) af 11 kandidatgener i en række relevante metaboliske væv med differentiel GLP-1-respons, 2) udføre RNA-sekventering før og efter behandling at identificere eQTL'er i blod, der forudsiger respons på GLP-1-terapi og udvikle risikobaserede forudsigelsesmodeller i H/L'er, og 3) bestemme virkningerne af genetisk regulering af kandidatgener og nyopdagede eQTL'er fænomenomspændende i en stor eksisterende biobank, BioVU. For mål 1 og 2 vil responser blive målt i 300 forsøgspersoner med prædiabetes rekrutteret fra en etableret mexicansk-amerikansk kohorte via den orale minimal model metode, før og efter GLP-1 behandling, kvantificering af GLP-1 hormoneffektivitet og GLP-1- induceret pancreas beta-celle insulinfrigivelse og perifer insulinfølsomhed. Procedurer omfatter serielle målinger af plasmaglucose, insulin, C-peptid og GLP-1 og perifer blodopsamling til RNA-sekventering. Vores centrale hypoteser er: (1) metaboliske vævsbaserede eQTL'er af GLP-1-associerede gener vil være forbundet med fysiologisk respons på endogen og eksogen GLP-1, (2) identifikation af eQTL'er forbundet med GLP-1 behandlingsinducerede ændringer i fuldblod vil identificere nye genmål, og (3) disse data vil føre til skabelsen af ​​eQTL-baserede forudsigelsesmodeller for relaterede sygdomme. Studiet er innovativt, fordi det bruger en ny kombination af eQTL-analyse og oral minimal model til at vurdere GLP-1-respons, undersøger en population, der er stærkt underrepræsenteret i farmakogenomiske undersøgelser, og anvender nye statistiske metoder og applikationer til at studere genekspression. Betydningen af ​​denne nyerhvervede mekanistiske information vil i sidste ende guide præcise terapeutiske regimer til diabetesforebyggelse og behandling, vægttab, kardiovaskulær risikoreduktion og relaterede metaboliske komplikationer i en understuderet befolkning.