GLP-1-vasteen farmakogenetiikka meksikolaisamerikkalaisilla, joilla on esidiabetes

Tämä kliininen tutkimus paljastaa uusia mekanismeja yksilöiden välisissä vasteissa endogeeniselle ja eksogeeniselle glukagonin kaltaiselle peptidille-1:lle (GLP-1) latinalaisamerikkalaisille/latinolaisille (H/Ls), joilla on esidiabetes. Tulokset siirtävät esidiabeteksen, tyypin 2 diabetes mellituksen (T2DM) ja asiaankuuluvien aineenvaihduntasairauksien hallinnan yksilöllisempään lähestymistapaan alitutkitussa ja riskiryhmässä. Esidiabeteksen hoidossa on vain vähän vaihtoehtoja, eikä T2DM:n nykyinen farmaseuttinen hallinta ennusta lääkehoidon epäonnistumisia, eikä eroja yksittäisissä hoitovasteissa ja haittavaikutuksissa. Tarkka, genetiikkaan perustuva lähestymistapa tarjoaa ylivoimaisen terapeuttisen hallinnan potilaille. GLP-1-pohjaiset hoidot alentavat verensokeria, edistävät painonpudotusta, vähentävät sydän- ja verisuonitapahtumia ja parantavat munuaisten toimintaa. Aikaisemmissa geneettisissä tutkimuksissa, joista suurin osa tehtiin valkoihoisilla, tunnistettiin geneettisten varianttien ja GLP-1:n aiheuttaman vähentyneen insuliinin erityksen välisiä yhteyksiä yksilöllisen hoidon ohjaamiseksi. Nämä assosiaatiot eivät kuitenkaan tarjoa selvää mekaanista suhdetta genotyypin ja fenotyypin välillä. Transkriptomiset analyysit paljastavat monia näistä mekanismeista. Tässä ehdotamme, että 1) testataan 11 ehdokasgeenin ilmentymistä (eQTL:t) säätelevien yhden nukleotidin polymorfismien (SNP) assosiaatio useissa relevanteissa metabolisissa kudoksissa, joilla on erilainen GLP-1-vaste, 2) suoritetaan RNA-sekvensointi ennen hoitoa ja sen jälkeen. tunnistaa veren eQTL-soluja, jotka ennustavat vastetta GLP-1-hoitoon, ja kehittää riskiin perustuvia ennustemalleja H/L:issä, ja 3) määrittää kandidaattigeenien geneettisen säätelyn ja äskettäin löydettyjen eQTL-ilmiöiden vaikutukset laajassa olemassa olevassa biopankissa, BioVU. Tavoitteiden 1 ja 2 osalta vasteet mitataan 300:sta esidiabeteksesta kärsivästä kohortista, jotka on rekrytoitu vakiintuneesta meksikolais-amerikkalaisesta kohortista oraalisen minimimallimenetelmän avulla, ennen ja jälkeen GLP-1-hoidon, kvantifioimalla GLP-1-hormonin tehokkuutta ja GLP-1- indusoi haiman beetasolujen insuliinin vapautuminen ja perifeerinen insuliiniherkkyys. Toimenpiteisiin kuuluvat plasman glukoosin, insuliinin, C-peptidin ja GLP-1:n sarjamittaukset ja perifeerisen veren kerääminen RNA-sekvensointia varten. Keskeiset hypoteesimme ovat: (1) GLP-1:een liittyvien geenien metaboliset kudospohjaiset eQTL:t liittyvät fysiologiseen vasteeseen endogeeniselle ja eksogeeniselle GLP-1:lle, (2) GLP-1-hoidon aiheuttamiin muutoksiin liittyvien eQTL-solujen tunnistaminen kokoveri tunnistaa uusia geenikohteita, ja (3) tämä data johtaa eQTL-pohjaisten ennustemallien luomiseen liittyville sairauksille. Tutkimus on innovatiivinen, koska siinä käytetään uutta yhdistelmää eQTL-analyysiä ja oraalista minimimallia GLP-1-vasteen arvioinnissa, tutkitaan farmakogenomisissa tutkimuksissa erittäin aliedustettua populaatiota ja hyödynnetään uusia tilastollisia menetelmiä ja sovelluksia geeniekspression tutkimiseen. Tämän äskettäin hankitun mekanistisen tiedon merkitys ohjaa viime kädessä tarkkoja hoito-ohjelmia diabeteksen ehkäisyyn ja hoitoon, painonpudotukseen, sydän- ja verisuonisairauksien riskin vähentämiseen ja niihin liittyviin metabolisiin komplikaatioihin alitutkitussa populaatiossa.