Farmacogenética da resposta ao GLP-1 em mexicanos-americanos com pré-diabetes

Este ensaio clínico revelará novos mecanismos de respostas interindividuais ao peptídeo-1 semelhante ao glucagon endógeno e exógeno (GLP-1) em hispânicos/latinos (H/Ls) com pré-diabetes. Os resultados movem o manejo de pré-diabetes, diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) e doenças metabólicas relevantes para uma abordagem mais individualizada em uma população de risco e pouco estudada. Existem poucas opções para o tratamento do pré-diabetes, e o manejo farmacêutico atual do DM2 não prevê falhas no tratamento medicamentoso, nem diferenças nas respostas individuais ao tratamento e efeitos adversos. Uma abordagem precisa e baseada em genética fornecerá um gerenciamento terapêutico superior para os pacientes. As terapias baseadas em GLP-1 reduzem a glicemia, promovem a perda de peso, diminuem os eventos cardiovasculares e melhoram a função renal. Estudos genéticos anteriores, a maioria feitos em caucasianos, identificaram associações entre variantes genéticas e diminuição da secreção de insulina induzida por GLP-1, em um esforço para orientar o tratamento individualizado. No entanto, essas associações não fornecem uma relação mecanicista clara entre genótipo e fenótipo. As análises transcriptômicas revelarão muitos desses mecanismos. Aqui, propomos 1) testar a associação de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) que regulam a expressão (eQTLs) de 11 genes candidatos em uma variedade de tecidos metabólicos relevantes com resposta diferencial de GLP-1, 2) realizar sequenciamento de RNA antes e após o tratamento identificar eQTLs no sangue que prevêem a resposta à terapia com GLP-1 e desenvolver modelos de previsão baseados em risco em H/Ls, e 3) determinar os efeitos da regulação genética de genes candidatos e fenômenos eQTLs recém-descobertos em um grande biobanco existente, BioVU. Para os objetivos 1 e 2, as respostas serão medidas em 300 indivíduos do estudo com pré-diabetes recrutados de uma coorte mexicana-americana estabelecida por meio do método de modelo mínimo oral, antes e depois da terapia com GLP-1, quantificando a eficácia do hormônio GLP-1 e GLP-1- liberação induzida de insulina de células beta pancreáticas e sensibilidade periférica à insulina. Os procedimentos incluem medições seriadas de glicose plasmática, insulina, peptídeo C e GLP-1 e coleta de sangue periférico para sequenciamento de RNA. Nossas hipóteses centrais são: (1) eQTLs baseados em tecidos metabólicos de genes associados ao GLP-1 serão associados à resposta fisiológica ao GLP-1 endógeno e exógeno, (2) identificação de eQTLs associados a alterações induzidas pelo tratamento com GLP-1 em o sangue total identificará novos alvos de genes e (3) esses dados levarão à criação de modelos de previsão baseados em eQTL para doenças relacionadas. O estudo é inovador porque usa uma nova combinação de análise de eQTL e modelo oral mínimo para avaliar a resposta do GLP-1, examina uma população altamente sub-representada em estudos farmacogenômicos e utiliza novos métodos estatísticos e aplicações para estudar a expressão gênica. O significado dessa informação mecanicista recém-adquirida guiará, em última análise, regimes terapêuticos de precisão para prevenção e tratamento do diabetes, perda de peso, redução do risco cardiovascular e complicações metabólicas relacionadas em uma população pouco estudada.