Farmacogenetica van de respons op GLP-1 bij Mexicaans-Amerikanen met prediabetes

Deze klinische proef zal nieuwe mechanismen blootleggen van interindividuele reacties op endogene en exogene glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1) bij Iberiërs/Latino's (H/Ls) met prediabetes. De resultaten brengen de behandeling van prediabetes, diabetes mellitus type 2 (T2DM) en relevante stofwisselingsziekten naar een meer geïndividualiseerde aanpak in een onderbestudeerde en risicopopulatie. Er zijn weinig opties voor de behandeling van prediabetes, en de huidige farmaceutische behandeling van T2DM voorspelt geen falende medicamenteuze behandeling, noch verschillen in individuele behandelingsreacties en bijwerkingen. Een precieze, op genetica gebaseerde benadering zal patiënten een superieur therapeutisch beheer bieden. Op GLP-1 gebaseerde therapieën verlagen de bloedglucose, bevorderen gewichtsverlies, verminderen cardiovasculaire voorvallen en verbeteren de nierfunctie. Eerdere genetische studies, de meeste uitgevoerd bij blanken, identificeerden associaties tussen genetische varianten en verminderde GLP-1-geïnduceerde insulinesecretie, in een poging om geïndividualiseerde behandeling te begeleiden. Deze associaties bieden echter geen duidelijke mechanistische relatie tussen genotype en fenotype. Transcriptomische analyses zullen veel van deze mechanismen blootleggen. Hier stellen we voor om 1) de associatie te testen van single nucleotide polymorphisms (SNP's) die expressie reguleren (eQTL's) van 11 kandidaat-genen in een reeks relevante metabole weefsels met differentiële GLP-1-respons, 2) RNA-sequencing uit te voeren voor en na de behandeling om eQTL's in bloed te identificeren die de respons op GLP-1-therapie voorspellen en om op risico gebaseerde voorspellingsmodellen in H/L's te ontwikkelen, en 3) de effecten van genetische regulatie van kandidaatgenen en nieuw ontdekte eQTL's fenome-breed te bepalen in een grote bestaande biobank, BioVU. Voor doelstellingen 1 en 2 zullen de reacties worden gemeten bij 300 proefpersonen met prediabetes, gerekruteerd uit een gevestigd Mexicaans-Amerikaans cohort via de orale minimale modelmethode, voor en na GLP-1-therapie, waarbij de GLP-1-hormoonwerkzaamheid en GLP-1-therapie worden gekwantificeerd. geïnduceerde bètacel-insulineafgifte van de alvleesklier en perifere insulinegevoeligheid. Procedures omvatten seriële metingen van plasmaglucose, insuline, C-peptide en GLP-1, en perifere bloedafname voor RNA-sequencing. Onze centrale hypothesen zijn: (1) metabole weefselgebaseerde eQTL's van GLP-1-geassocieerde genen zullen worden geassocieerd met fysiologische respons op endogene en exogene GLP-1, (2) identificatie van eQTL's geassocieerd met GLP-1-behandelingsgeïnduceerde veranderingen in volbloed zal nieuwe gendoelen identificeren, en (3) deze gegevens zullen leiden tot de creatie van op eQTL gebaseerde voorspellingsmodellen voor verwante ziekten. De studie is innovatief omdat het een nieuwe combinatie van eQTL-analyse en oraal minimaal model gebruikt om de GLP-1-respons te beoordelen, een populatie onderzoekt die sterk ondervertegenwoordigd is in farmacogenomische studies en nieuwe statistische methoden en toepassingen gebruikt om genexpressie te bestuderen. Het belang van deze nieuw verworven mechanistische informatie zal uiteindelijk leiden tot nauwkeurige therapeutische regimes voor diabetespreventie en -behandeling, gewichtsverlies, cardiovasculaire risicovermindering en gerelateerde metabole complicaties in een onderbelichte populatie.