Farmacogenética de la respuesta a GLP-1 en mexicoamericanos con prediabetes

Este ensayo clínico descubrirá nuevos mecanismos de respuestas interindividuales al péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) endógeno y exógeno en hispanos/latinos (H/L) con prediabetes. Los resultados trasladan el manejo de la prediabetes, la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) y las enfermedades metabólicas relevantes a un enfoque más individualizado en una población en riesgo y poco estudiada. Existen pocas opciones para el tratamiento de la prediabetes, y el manejo farmacéutico actual de la DM2 no predice los fracasos del tratamiento farmacológico, ni las diferencias en las respuestas individuales al tratamiento y los efectos adversos. Un enfoque preciso basado en la genética proporcionará un manejo terapéutico superior para los pacientes. Las terapias basadas en GLP-1 reducen la glucosa en sangre, promueven la pérdida de peso, disminuyen los eventos cardiovasculares y mejoran la función renal. Estudios genéticos previos, la mayoría realizados en caucásicos, identificaron asociaciones entre las variantes genéticas y la disminución de la secreción de insulina inducida por GLP-1, en un esfuerzo por guiar el tratamiento individualizado. Sin embargo, estas asociaciones no proporcionan una relación mecánica clara entre el genotipo y el fenotipo. Los análisis transcriptómicos descubrirán muchos de estos mecanismos. Aquí, proponemos 1) probar la asociación de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que regulan la expresión (eQTL) de 11 genes candidatos en una gama de tejidos metabólicos relevantes con respuesta diferencial de GLP-1, 2) realizar secuenciación de ARN antes y después del tratamiento para identificar los eQTL en sangre que predicen la respuesta a la terapia con GLP-1 y desarrollar modelos de predicción basados ​​en el riesgo en H/L, y 3) determinar los efectos de la regulación genética de los genes candidatos y los eQTL recién descubiertos en todo el fenoma en un gran biobanco existente, BioVU. Para los objetivos 1 y 2, las respuestas se medirán en 300 sujetos de estudio con prediabetes reclutados de una cohorte mexicana-estadounidense establecida a través del método de modelo mínimo oral, antes y después de la terapia con GLP-1, cuantificando la eficacia de la hormona GLP-1 y GLP-1- liberación inducida de insulina de las células beta del páncreas y sensibilidad a la insulina periférica. Los procedimientos incluyen mediciones en serie de glucosa en plasma, insulina, péptido C y GLP-1, y recolección de sangre periférica para secuenciación de ARN. Nuestras hipótesis centrales son: (1) los eQTL basados ​​en tejidos metabólicos de los genes asociados con GLP-1 se asociarán con la respuesta fisiológica al GLP-1 endógeno y exógeno, (2) la identificación de eQTL asociados con los cambios inducidos por el tratamiento con GLP-1 en la sangre completa identificará nuevos objetivos genéticos y (3) estos datos conducirán a la creación de modelos de predicción basados ​​en eQTL para enfermedades relacionadas. El estudio es innovador porque utiliza una combinación novedosa de análisis eQTL y un modelo oral mínimo para evaluar la respuesta de GLP-1, examina una población muy poco representada en estudios farmacogenómicos y utiliza nuevos métodos estadísticos y aplicaciones para estudiar la expresión génica. La importancia de esta información mecánica recientemente adquirida guiará en última instancia los regímenes terapéuticos de precisión para la prevención y el tratamiento de la diabetes, la pérdida de peso, la reducción del riesgo cardiovascular y las complicaciones metabólicas relacionadas en una población poco estudiada.