Farmacogenetica della risposta al GLP-1 nei messicani-americani con prediabete

Questa sperimentazione clinica svelerà nuovi meccanismi di risposta interindividuale al peptide-1 simile al glucagone endogeno ed esogeno (GLP-1) negli ispanici/latini (H/L) con prediabete. I risultati spostano la gestione del prediabete, del diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e delle relative malattie metaboliche verso un approccio più individualizzato in una popolazione poco studiata e a rischio. Esistono poche opzioni per il trattamento del prediabete e l'attuale gestione farmaceutica del T2DM non prevede fallimenti del trattamento farmacologico, né differenze nelle risposte individuali al trattamento e negli effetti avversi. Un approccio preciso e basato sulla genetica fornirà una gestione terapeutica superiore per i pazienti. Le terapie a base di GLP-1 riducono la glicemia, promuovono la perdita di peso, diminuiscono gli eventi cardiovascolari e migliorano la funzione renale. Precedenti studi genetici, la maggior parte condotti nei caucasici, hanno identificato associazioni tra varianti genetiche e diminuzione della secrezione di insulina indotta da GLP-1, nel tentativo di guidare il trattamento individualizzato. Tuttavia, queste associazioni non forniscono una chiara relazione meccanicistica tra genotipo e fenotipo. Le analisi trascrittomiche sveleranno molti di questi meccanismi. Qui, proponiamo di 1) testare l'associazione di polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) che regolano l'espressione (eQTL) di 11 geni candidati in una gamma di tessuti metabolici rilevanti con risposta differenziale GLP-1, 2) eseguire il sequenziamento dell'RNA prima e dopo il trattamento identificare gli eQTL nel sangue che predicono la risposta alla terapia con GLP-1 e sviluppare modelli di previsione basati sul rischio negli H/L, e 3) determinare gli effetti della regolazione genetica dei geni candidati e degli eQTL recentemente scoperti a livello fenomenale in una grande biobanca esistente, BioVU. Per gli obiettivi 1 e 2, le risposte saranno misurate in 300 soggetti dello studio con prediabete reclutati da una coorte messicana-americana stabilita tramite il metodo del modello minimo orale, prima e dopo la terapia con GLP-1, quantificando l'efficacia dell'ormone GLP-1 e il GLP-1- rilascio indotto di insulina da parte delle cellule beta pancreatiche e sensibilità periferica all'insulina. Le procedure includono misurazioni seriali di glucosio plasmatico, insulina, peptide C e GLP-1 e raccolta di sangue periferico per il sequenziamento dell'RNA. Le nostre ipotesi centrali sono: (1) gli eQTL basati sul tessuto metabolico dei geni associati al GLP-1 saranno associati alla risposta fisiologica al GLP-1 endogeno ed esogeno, (2) l'identificazione degli eQTL associati ai cambiamenti indotti dal trattamento con GLP-1 in il sangue intero identificherà nuovi bersagli genici e (3) questi dati porteranno alla creazione di modelli di previsione basati su eQTL per malattie correlate. Lo studio è innovativo perché utilizza una nuova combinazione di analisi eQTL e modello minimo orale per valutare la risposta GLP-1, esamina una popolazione altamente sottorappresentata negli studi di farmacogenomica e utilizza nuovi metodi statistici e applicazioni per studiare l'espressione genica. Il significato di queste informazioni meccanicistiche appena acquisite guiderà alla fine i regimi terapeutici di precisione per la prevenzione e il trattamento del diabete, la perdita di peso, la riduzione del rischio cardiovascolare e le relative complicanze metaboliche in una popolazione poco studiata.