Studie ruxolitinibu pro akutní a chronické onemocnění štěpu proti hostiteli

ARM 1

Kritéria pro zařazení:

• Stanovená diagnóza chronické GVHD (vhodné pro všechny stupně)
• V současné době na léčbě ruxolitinibem pro chronickou GVHD po dobu minimálně 3 týdnů
• Žádné změny v dávkách ruxolitinibu nebo souběžných azolů (pokud jsou přítomny) týden před dosažením hladin ruxolitinibu
• Věk způsobilý pro zápis (0-≤18 let v době zápisu)

Kritéria vyloučení:

• Klinický obraz připomínající překryvný syndrom s akutními i chronickými příznaky GVHD

ARM 2

Kritéria pro zařazení:

• Stav věku < 12 let po alogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk nebo transplantaci pevných orgánů
• Vhodné jsou jakékoli základní diagnózy, preparativní režim, zdroj kmenových buněk nebo akutní profylaxe GVHD
• Diagnóza akutní GVHD, která je refrakterní na steroidy (definovaná jako nedostatek zlepšení na 2 mg/kg/den methylprednisolonu nebo bioekvivalentních perorálních steroidů po dobu 7 dnů nebo progrese akutní GVHD během 72 hodin při dávce 2 mg/kg/den methylprednisolonu nebo bioekvivalentní perorální dávky)
• Schopný užívat enterální léky
• Klinicky diagnostikovaná akutní GVHD stupně II až IV podle modifikovaných Glucksbergových kritérií vyskytující se po alogenní HSCT vyžadující systémovou imunosupresivní terapii. Biopsie postižených orgánů s akutní GVHD je podporována, ale není vyžadována pro zápis do studie.
• Krevní obraz při rozhodnutí o zahájení léčby ruxolitinibem: absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1000/mm3* A krevní destičky ≥ 20 000/mm3 (*K dosažení těchto výše definovaných hematologických parametrů je povoleno použití suplementace růstovým faktorem a transfuzní podpora)
• Odhadovaná GFR pomocí cystatinu C >30 ml/min
• Předchozí systémová léčba akutní GVHD je povolena. Po zahájení léčby ruxolitinibem již nebudou povoleny žádné další dávky těchto látek.
• Inhibitory kalcineurinu jsou povoleny po celou dobu trvání studie a mohou být vysazeny podle uvážení ošetřujícího lékaře. Kromě toho může běžná klinická praxe provádět úpravy dávky k udržení cílových krevních hladin inhibitorů kalcineurinu.

Kritéria vyloučení:

• Klinický obraz připomínající de novo chronický syndrom GVHD nebo překryv GVHD s akutními i chronickými rysy GVHD
• Přítomnost aktivní nekontrolované infekce včetně významné bakteriální, plísňové, virové nebo parazitární infekce vyžadující léčbu. Infekce jsou považovány za kontrolované, pokud byla zahájena vhodná terapie a nejsou přítomny žádné známky progrese. Progrese infekce je definována jako hemodynamická nestabilita způsobená sepsí, novými symptomy, zhoršujícími se fyzickými příznaky nebo rentgenovými nálezy, které lze připsat infekci. Přetrvávající horečka bez dalších známek nebo symptomů nebude interpretována jako postupující infekce.
• Důkaz nekontrolované virové reaktivace (Adenovirus, CMV, EBV, BK virus). Pokud jsou pacienti na vhodné antivirové léčbě nebo dostali virově specifické T-buňky (buď odvozené od dárců nebo od třetích stran), pak se reaktivace viru nepovažuje za nekontrolovanou.
• Přítomnost recidivující primární malignity.

ARM 3

Kritéria pro zařazení:

• Nárok mají věk 0-≤18 let
• Jakákoli základní diagnóza, preparativní režim, zdroj kmenových buněk nebo předchozí akutní profylaxe GVHD jsou způsobilé
• Diagnóza chronické GVHD podle kritérií konsenzu NIH z roku 2014 (vhodné je jakékoli postižení orgánu)
• Jakákoli globální závažnost GVHD je způsobilá
• Pacienti mohli dostávat methylprednisolon nebo perorální bioekvivalentní steroidy v dávce 1 mg/kg/den (nebo vyšší) po dobu až 28 dnů před zařazením, ale mohou být zařazeni kdykoli mezi diagnózou chronické GVHD a 28. dnem systémových steroidů
• Souběžné lokální terapie (včetně, ale bez omezení, topických steroidů, topického kalcipotrienu, očních kapek, jako je restasis, autologní sérové ​​oční kapky, umělé slzy, triamcinolonová mast na vulvální GVHD, Fluticason Azithromycin a Singulair) jsou povoleny kdykoli během léčby ruxolitinibem. Po přezkoumání a schválení PI lze také zvážit další terapie

• Protože děti nemusí splňovat kritéria pro plicní GVHD kvůli neschopnosti provést PFT, stanovíme diagnózu plicní GVHD pro děti, jak je definováno kterýmkoli z následujících kritérií uvedených níže. Účastníci však nemusí mít postižení plic, aby byli způsobilí k léčbě ruxolitinibem.

  1. >10% pokles FEV1 nebo FVC oproti výchozí hodnotě nebo 25% FEF 25-75
  2. Aktivní GVHD v jiném orgánovém systému + plicní příznaky (tachypnoe bez sípání, nová potřeba kyslíku, kašel)
  3. Zvýšeno R5 o 50 % pomocí impulsní oscilometrie
  4. Zachycení vzduchu na CT skenu s vysokým rozlišením, malé ztluštění dýchacích cest nebo bronchiektázie bez infekce
• Negativní těhotenský test z moči nebo séra pro ženy v plodném věku
• Odhadovaná GFR pomocí cystatinu C > 30 ml/min
• Schopný užívat enterální léky

Kritéria vyloučení:

• Klinický obraz připomínající překryvný syndrom s akutními i chronickými příznaky GVHD
• Přítomnost aktivní nekontrolované infekce včetně významné bakteriální, plísňové, virové nebo parazitární infekce vyžadující léčbu. Infekce jsou považovány za kontrolované, pokud byla zahájena vhodná terapie a nejsou přítomny žádné známky progrese. Progrese infekce je definována jako hemodynamická nestabilita způsobená sepsí, novými symptomy, zhoršujícími se fyzickými příznaky nebo rentgenovými nálezy, které lze připsat infekci. Přetrvávající horečka bez dalších známek nebo symptomů nebude interpretována jako postupující infekce.
• Důkaz nekontrolované virové reaktivace (Adenovirus, CMV, EBV, BK virus). Pokud jsou pacienti na vhodné antivirové léčbě nebo dostali virově specifické T-buňky (buď odvozené od dárců nebo od třetích stran), pak se reaktivace viru nepovažuje za nekontrolovanou.
• Přítomnost recidivující primární malignity.