Badanie ruksolitynibu w ostrej i przewlekłej chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi

RAMIĘ 1

Kryteria przyjęcia:

• Ustalona diagnoza przewlekłej GVHD (wszystkie stopnie kwalifikują się)
• Obecnie w trakcie leczenia ruksolitynibem z powodu przewlekłej GVHD przez co najmniej 3 tygodnie
• Brak zmian w dawkach ruksolitynibu lub jednocześnie stosowanych azoli (jeśli występują) na tydzień przed uzyskaniem stężenia ruksolitynibu
• Wiek uprawniający do rejestracji (0-≤18 lat w momencie rejestracji)

Kryteria wyłączenia:

• Obraz kliniczny przypominający zespół nakładania się z ostrymi i przewlekłymi cechami GVHD

RAMIĘ 2

Kryteria przyjęcia:

• Wiek <12 lat, stan po allogenicznym przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych lub przeszczepie narządu miąższowego
• Kwalifikują się wszelkie podstawowe rozpoznania, schemat preparatywny, źródło komórek macierzystych lub ostra profilaktyka GVHD
• Rozpoznanie ostrej GVHD opornej na steroidy (zdefiniowanej jako brak poprawy do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub biorównoważnych steroidów doustnych przez 7 dni lub progresja ostrej GVHD w ciągu 72 godzin przy dawce 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub biorównoważne dawki doustne)
• Możliwość przyjmowania leków dojelitowych
• Klinicznie zdiagnozowana ostra GVHD stopnia II do IV zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami Glucksberga występująca po allogenicznym HSCT wymagającym ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej. Biopsja zajętych narządów z ostrą GVHD jest zalecana, ale nie jest wymagana do włączenia do badania.
• Morfologia krwi w momencie podjęcia decyzji o rozpoczęciu ruksolitynibu: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1000/mm3* ORAZ płytki krwi ≥ 20 000/mm3 (*Dopuszczalne jest stosowanie suplementacji czynnikiem wzrostu i wspomagania transfuzji w celu uzyskania tych określonych powyżej parametrów hematologicznych)
• Oszacowany GFR przez cystatynę C >30 ml/min
• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe ostrej GVHD. Po rozpoczęciu leczenia ruksolitynibem dalsze dawki tych leków nie będą dozwolone.
• Inhibitory kalcyneuryny są dozwolone przez cały czas trwania badania i mogą zostać przerwane według uznania lekarza prowadzącego. Dodatkowo dostosowanie dawki w celu utrzymania docelowych stężeń inhibitorów kalcyneuryny we krwi może odbywać się zgodnie z rutynową praktyką kliniczną.

Kryteria wyłączenia:

• Obraz kliniczny przypominający przewlekły zespół GVHD de novo lub zespół nakładania się GVHD z ostrymi i przewlekłymi cechami GVHD
• Obecność aktywnego, niekontrolowanego zakażenia, w tym poważnego zakażenia bakteryjnego, grzybiczego, wirusowego lub pasożytniczego wymagającego leczenia. Infekcje uważa się za opanowane, jeśli wdrożono odpowiednią terapię i nie występują oznaki progresji. Progresja zakażenia definiowana jest jako niestabilność hemodynamiczna związana z posocznicą, pojawieniem się nowych objawów, pogorszeniem objawów fizycznych lub wyników badań radiologicznych związanych z zakażeniem. Utrzymująca się gorączka bez innych oznak lub objawów nie będzie interpretowana jako postępująca infekcja.
• Dowody na niekontrolowaną reaktywację wirusa (adenowirus, CMV, EBV, wirus BK). Jeśli pacjenci otrzymują odpowiednią terapię przeciwwirusową lub otrzymali limfocyty T swoiste dla wirusa (pochodzące od dawcy lub od osoby trzeciej), reaktywacja wirusa nie jest uważana za niekontrolowaną.
• Obecność nawrotu pierwotnego nowotworu złośliwego.

RAMIĘ 3

Kryteria przyjęcia:

• Kwalifikują się osoby w wieku 0-≤18 lat
• Kwalifikuje się jakakolwiek podstawowa diagnoza, schemat preparatywny, źródło komórek macierzystych lub wcześniejsza profilaktyka ostrej GVHD
• Rozpoznanie przewlekłej GVHD zgodnie z kryteriami konsensusu NIH z 2014 r. (kwalifikuje się zajęcie dowolnego narządu)
• Kwalifikuje się dowolna globalna ważność GVHD
• Pacjenci mogli otrzymywać metyloprednizolon lub doustne biorównoważne sterydy w dawce 1 mg/kg mc./dobę (lub większej) przez okres do 28 dni przed włączeniem do badania, ale mogą zostać włączeni w dowolnym momencie między rozpoznaniem przewlekłej GVHD a 28. dniem przyjmowania steroidów ogólnoustrojowych
• Jednoczesne terapie miejscowe (w tym między innymi steroidy do stosowania miejscowego, kalcypotrien do stosowania miejscowego, krople do oczu, takie jak przywracanie zastoju, autologiczne krople do oczu z surowicą, sztuczne łzy, maść triamcynolonowa na GVHD sromu, flutykazon azytromycyna i Singulair) są dozwolone w dowolnym momencie podczas leczenia ruksolitynibem. Można również rozważyć dodatkowe terapie po ocenie i zatwierdzeniu przez PI

• Ponieważ dzieci mogą nie spełniać kryteriów GVHD w płucach z powodu niemożności wykonania PFT, ustalimy diagnozę GVHD w płucach dla dzieci zgodnie z którymkolwiek z poniższych kryteriów wymienionych poniżej. Jednak uczestnicy nie muszą mieć zajęcia płuc, aby kwalifikować się do otrzymania ruksolitynibu.

  1. >10% spadek FEV1 lub FVC od wartości początkowej lub 25% FEF 25-75
  2. Aktywna GVHD w innym układzie narządów + objawy płucne (szybki oddech bez świszczącego oddechu, nowe zapotrzebowanie na tlen, kaszel)
  3. Zwiększono R5 o 50% za pomocą oscylometrii impulsowej
  4. Uwięzienie powietrza w tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości, małe pogrubienie dróg oddechowych lub rozstrzenie oskrzeli przy braku infekcji
• Negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u kobiet w wieku rozrodczym
• Oszacowany GFR na podstawie cystatyny C > 30 ml/min
• Możliwość przyjmowania leków dojelitowych

Kryteria wyłączenia:

• Obraz kliniczny przypominający zespół nakładania się z ostrymi i przewlekłymi cechami GVHD
• Obecność aktywnego, niekontrolowanego zakażenia, w tym poważnego zakażenia bakteryjnego, grzybiczego, wirusowego lub pasożytniczego wymagającego leczenia. Infekcje uważa się za opanowane, jeśli wdrożono odpowiednią terapię i nie występują oznaki progresji. Progresja zakażenia definiowana jest jako niestabilność hemodynamiczna związana z posocznicą, pojawieniem się nowych objawów, pogorszeniem objawów fizycznych lub wyników badań radiologicznych związanych z zakażeniem. Utrzymująca się gorączka bez innych oznak lub objawów nie będzie interpretowana jako postępująca infekcja.
• Dowody na niekontrolowaną reaktywację wirusa (adenowirus, CMV, EBV, wirus BK). Jeśli pacjenci otrzymują odpowiednią terapię przeciwwirusową lub otrzymali limfocyty T swoiste dla wirusa (pochodzące od dawcy lub od osoby trzeciej), reaktywacja wirusa nie jest uważana za niekontrolowaną.
• Obecność nawrotu pierwotnego nowotworu złośliwego.