Étude du ruxolitinib pour la maladie aiguë et chronique du greffon contre l'hôte

BRAS 1

Critère d'intégration:

• Diagnostic établi de GVHD chronique (tous grades éligibles)
• Actuellement sous traitement par ruxolitinib pour la GVHD chronique pendant au moins 3 semaines
• Aucun changement dans les doses de ruxolitinib ou d'azoles concomitants (le cas échéant) une semaine avant l'obtention des taux de ruxolitinib
• Âges éligibles à l'inscription (0-≤18 ans au moment de l'inscription)

Critère d'exclusion:

• Présentation clinique ressemblant à un syndrome de chevauchement avec des caractéristiques de GVHD aiguës et chroniques

BRAS 2

Critère d'intégration:

• Âge <12 ans statut post allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou greffe d'organe solide
• Tous les diagnostics sous-jacents, le régime de préparation, la source de cellules souches ou la prophylaxie aiguë de la GVHD sont éligibles
• Diagnostic de GVHD aiguë réfractaire aux stéroïdes (définie comme l'absence d'amélioration à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou de stéroïdes oraux bioéquivalents, pendant 7 jours ou la progression de la GVHD aiguë dans les 72 heures à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou doses orales bioéquivalentes)
• Capable de prendre des médicaments par voie entérale
• GVHD aiguë de grade II à IV cliniquement diagnostiquée selon les critères de Glucksberg modifiés survenant après une GCSH allogénique nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique. La biopsie des organes impliqués avec une GVHD aiguë est encouragée mais pas obligatoire pour l'inscription à l'étude.
• Numération sanguine au moment de la décision d'initier le ruxolitinib : nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/mm3* ET plaquettes ≥ 20 000/mm3 (* L'utilisation d'une supplémentation en facteur de croissance et d'une assistance transfusionnelle est autorisée pour atteindre ces paramètres hématologiques définis ci-dessus)
• GFR estimé par la cystatine C de > 30 mL/min
• Les traitements systémiques antérieurs de la GVHD aiguë sont autorisés. Une fois le ruxolitinib initié, aucune autre dose de ces agents ne sera autorisée.
• Les inhibiteurs de la calcineurine sont autorisés pendant toute la durée de l'étude et peuvent être interrompus à la discrétion du médecin traitant. De plus, des ajustements de dose pour maintenir les taux sanguins cibles d'inhibiteurs de la calcineurine peuvent être effectués conformément à la pratique clinique de routine.

Critère d'exclusion:

• Présentation clinique ressemblant à la GVHD chronique de novo ou au syndrome de chevauchement de la GVHD avec des caractéristiques de GVHD aiguës et chroniques
• Présence d'une infection active non contrôlée, y compris une infection bactérienne, fongique, virale ou parasitaire importante nécessitant un traitement. Les infections sont considérées comme maîtrisées si un traitement approprié a été institué et qu'aucun signe de progression n'est présent. La progression de l'infection est définie comme une instabilité hémodynamique attribuable à une septicémie, de nouveaux symptômes, une aggravation des signes physiques ou des résultats radiographiques attribuables à l'infection. Une fièvre persistante sans autres signes ou symptômes ne sera pas interprétée comme une infection en progression.
• Preuve de réactivation virale incontrôlée (Adénovirus, CMV, EBV, virus BK). Si les patients suivent un traitement antiviral approprié ou ont reçu des lymphocytes T spécifiques du virus (provenant d'un donneur ou d'un tiers), la réactivation virale n'est pas considérée comme incontrôlée.
• Présence d'une tumeur maligne primaire récidivante.

BRAS 3

Critère d'intégration:

• 0-≤18 ans sont éligibles
• Tout diagnostic sous-jacent, régime de préparation, source de cellules souches ou prophylaxie aiguë antérieure de GVHD sont éligibles
• Diagnostic de GVHD chronique selon les critères de consensus NIH 2014 (toute atteinte d'organe est éligible)
• Toute gravité globale GVHD est éligible
• Les patients peuvent avoir reçu de la méthylprednisolone ou des stéroïdes oraux bioéquivalents à une dose de 1 mg/kg/jour (ou plus) jusqu'à 28 jours avant l'inscription, mais peuvent être inscrits à tout moment entre le diagnostic de GVHD chronique et le 28e jour de stéroïdes systémiques
• Les thérapies locales concomitantes (y compris, mais sans s'y limiter, les stéroïdes topiques, le calcipotriène topique, les gouttes oculaires telles que la restase, les gouttes ophtalmiques de sérum autologue, les larmes artificielles, la pommade à la triamcinolone pour la GVHD vulvaire, la fluticasone azithromycine et Singulair) sont autorisées à tout moment pendant le traitement par ruxolitinib. Des thérapies supplémentaires peuvent également être envisagées avec examen et approbation des PI

• Comme les enfants peuvent ne pas répondre aux critères de GVHD pulmonaire en raison de l'incapacité à effectuer des PFT, nous établirons le diagnostic de GVHD pulmonaire pour les enfants tel que défini par l'un des critères suivants énumérés ci-dessous. Cependant, les participants n'ont pas besoin d'avoir une atteinte pulmonaire pour être éligibles au ruxolitinib.

  1. Diminution > 10 % du VEMS ou de la CVF par rapport au départ ou 25 % du FEF 25-75
  2. GVHD active dans un autre système d'organes + symptômes pulmonaires (tachypnée sans respiration sifflante, nouveau besoin en oxygène, toux)
  3. Augmentation de R5 de 50 % par l'oscillométrie Impulse
  4. Piégeage d'air sur tomodensitométrie haute résolution, épaississement des petites voies respiratoires ou bronchectasie en l'absence d'infection
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les femmes en âge de procréer
• GFR estimé par cystatine C > 30 mL/min
• Capable de prendre des médicaments par voie entérale

Critère d'exclusion:

• Présentation clinique ressemblant à un syndrome de chevauchement avec des caractéristiques de GVHD aiguës et chroniques
• Présence d'une infection active non contrôlée, y compris une infection bactérienne, fongique, virale ou parasitaire importante nécessitant un traitement. Les infections sont considérées comme maîtrisées si un traitement approprié a été institué et qu'aucun signe de progression n'est présent. La progression de l'infection est définie comme une instabilité hémodynamique attribuable à une septicémie, de nouveaux symptômes, une aggravation des signes physiques ou des résultats radiographiques attribuables à l'infection. Une fièvre persistante sans autres signes ou symptômes ne sera pas interprétée comme une infection en progression.
• Preuve de réactivation virale incontrôlée (Adénovirus, CMV, EBV, virus BK). Si les patients suivent un traitement antiviral approprié ou ont reçu des lymphocytes T spécifiques du virus (provenant d'un donneur ou d'un tiers), la réactivation virale n'est pas considérée comme incontrôlée.
• Présence d'une tumeur maligne primaire récidivante.