Ruksolitinibitutkimus akuuttiin ja krooniseen siirrännäis-isäntätautiin

KÄSI 1

Sisällyttämiskriteerit:

• Kroonisen GVHD:n vakiintunut diagnoosi (kaikki asteet kelvollisia)
• Parhaillaan hoidetaan ruksolitinibillä krooniseen GVHD:hen vähintään 3 viikon ajan
• Ei muutoksia ruksolitinibin tai samanaikaisten atsolien (jos niitä on) annoksissa viikkoa ennen ruksolitinibipitoisuuden saavuttamista
• Ilmoittautumiskelpoiset iät (0-≤18 vuotta ilmoittautumishetkellä)

Poissulkemiskriteerit:

• Kliininen esitys, joka muistuttaa päällekkäisyyden oireyhtymää sekä akuuteilla että kroonisilla GVHD-ominaisuuksilla

ARM 2

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikärajat alle 12 vuotta allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron tai kiinteän elimen siirron jälkeen
• Kaikki taustalla olevat diagnoosit, valmisteleva hoito, kantasolulähde tai akuutti GVHD-profylaksia ovat kelvollisia
• Akuutin GVHD:n diagnoosi, joka on resistentti steroideille (määriteltynä metyyliprednisolonin tai bioekvivalenttien oraalisten steroidien annoksen 2 mg/kg/vrk parantumisen puute 7 päivän ajan tai akuutin GVHD:n eteneminen 72 tunnin sisällä 2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia tai bioekvivalentit oraaliset annokset)
• Pystyy ottamaan enteraalisia lääkkeitä
• Kliinisesti diagnosoitu asteiden II–IV akuutti GVHD modifioitujen Glucksberg-kriteerien mukaisesti, joka ilmenee allogeenisen HSCT:n jälkeen, joka vaatii systeemistä immuunivastetta heikentävää hoitoa. Akuutin GVHD:n sairastuneiden elinten biopsia on suositeltavaa, mutta sitä ei vaadita tutkimukseen ilmoittautumiseksi.
• Verikuvat ruksolitinibihoidon aloittamispäätöksen yhteydessä: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1000/mm3* JA verihiutaleet ≥ 20 000/mm3 (*Kasvutekijälisän ja verensiirtotuen käyttö on sallittua edellä määriteltyjen hematologisten parametrien saavuttamiseksi)
• Kystatiini C:n arvioitu GFR > 30 ml/min
• Aiemmat systeemiset hoidot akuuttiin GVHD:hen ovat sallittuja. Kun ruksolitinibihoito aloitetaan, näitä aineita ei enää sallita.
• Kalsineuriinin estäjät ovat sallittuja koko tutkimuksen ajan, ja ne voidaan lopettaa hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Lisäksi annosta voidaan muuttaa kalsineuriinin estäjien tavoitetasojen ylläpitämiseksi veressä rutiininomaisen kliinisen käytännön mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

• Kliininen esitys, joka muistuttaa de novo kroonista GVHD:tä tai GVHD-päällekkäisoireyhtymää, jossa on sekä akuutteja että kroonisia GVHD-ominaisuuksia
• Aktiivinen hallitsematon infektio, mukaan lukien merkittävä bakteeri-, sieni-, virus- tai loisinfektio, joka vaatii hoitoa. Infektioiden katsotaan olevan hallinnassa, jos asianmukainen hoito on aloitettu ja etenemisen merkkejä ei ole. Infektion eteneminen määritellään sepsiksestä johtuvana hemodynaamisena epävakautena, uusina oireina, infektion aiheuttamana fyysisen oireen pahenemisena tai röntgenlöydöksenä. Jatkuvaa kuumetta ilman muita merkkejä tai oireita ei tulkita eteneväksi infektioksi.
• Todisteet hallitsemattomasta viruksen uudelleenaktivoitumisesta (adenovirus, CMV, EBV, BK-virus). Jos potilaat saavat asianmukaista viruslääkitystä tai he ovat saaneet virusspesifisiä T-soluja (joko luovuttajaperäisiä tai kolmannen osapuolen tuotteita), viruksen uudelleenaktivoitumista ei pidetä hallitsemattomana.
• Uusiutuneen primaarisen pahanlaatuisuuden esiintyminen.

KÄSI 3

Sisällyttämiskriteerit:

• 0-≤18-vuotiaat ovat kelpoisia
• Kaikki taustalla oleva diagnoosi, valmisteleva hoito, kantasolulähde tai aiempi akuutti GVHD-profylaksia ovat kelvollisia
• Kroonisen GVHD:n diagnoosi vuoden 2014 NIH:n konsensuskriteerien mukaan (kaikki elimet ovat kelvollisia)
• Mikä tahansa GVHD:n globaali vakavuus on kelvollinen
• Potilaat ovat saattaneet saada metyyliprednisolonia tai suun kautta otettavia bioekvivalentteja steroideja annoksella 1 mg/kg/vrk (tai suurempi) jopa 28 päivän ajan ennen ilmoittautumista, mutta heidät voidaan ottaa mukaan milloin tahansa kroonisen GVHD-diagnoosin ja systeemisten steroidien vuorokauden 28 välillä.
• Samanaikaiset paikalliset hoidot (mukaan lukien paikalliset steroidit, paikalliset kalsipotrieenit, silmätipat, kuten restaasi, autologiset seerumisilmätipat, tekokyyneleet, triamsinolonivoide vulva GVHD:n hoitoon, Fluticasone Azithromycin ja Singulair) ovat sallittuja milloin tahansa ruksolitinib-hoidon aikana. Muita hoitoja voidaan myös harkita PI-tarkastuksen ja hyväksynnän kanssa

• Koska lapset eivät välttämättä täytä keuhkojen GVHD:n kriteerejä kyvyttömyyden vuoksi suorittaa PFT:itä, määritämme lapsille keuhkojen GVHD-diagnoosin jollakin seuraavista alla luetelluista kriteereistä. Osallistujilla ei kuitenkaan tarvitse olla keuhkovaurioita voidakseen saada ruksolitinibia.

  1. >10 % lasku FEV1:ssä tai FVC:ssä lähtötasosta tai 25 % FEF 25-75:stä
  2. Aktiivinen GVHD toisessa elinjärjestelmässä + keuhkooireet (takypnea ilman hengityksen vinkumista, uusi hapentarve, yskä)
  3. Lisäsi R5:tä 50 % impulssioskillometrian avulla
  4. Ilmanpysähdys korkearesoluutioisessa TT-skannauksessa, pieni hengitysteiden paksuuntuminen tai keuhkoputkentulehdus ilman infektiota
• Negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille
• Arvioitu GFR kystatiini C:llä > 30 ml/min
• Pystyy ottamaan enteraalisia lääkkeitä

Poissulkemiskriteerit:

• Kliininen esitys, joka muistuttaa päällekkäisyyden oireyhtymää sekä akuuteilla että kroonisilla GVHD-ominaisuuksilla
• Aktiivinen hallitsematon infektio, mukaan lukien merkittävä bakteeri-, sieni-, virus- tai loisinfektio, joka vaatii hoitoa. Infektioiden katsotaan olevan hallinnassa, jos asianmukainen hoito on aloitettu ja etenemisen merkkejä ei ole. Infektion eteneminen määritellään sepsiksestä johtuvana hemodynaamisena epävakautena, uusina oireina, infektion aiheuttamana fyysisen oireen pahenemisena tai röntgenlöydöksenä. Jatkuvaa kuumetta ilman muita merkkejä tai oireita ei tulkita eteneväksi infektioksi.
• Todisteet hallitsemattomasta viruksen uudelleenaktivoitumisesta (adenovirus, CMV, EBV, BK-virus). Jos potilaat saavat asianmukaista viruslääkitystä tai he ovat saaneet virusspesifisiä T-soluja (joko luovuttajaperäisiä tai kolmannen osapuolen tuotteita), viruksen uudelleenaktivoitumista ei pidetä hallitsemattomana.
• Uusiutuneen primaarisen pahanlaatuisuuden esiintyminen.