Studio di Ruxolitinib per la malattia del trapianto contro l'ospite acuta e cronica

BRACCIO 1

Criterio di inclusione:

• Diagnosi accertata di GVHD cronica (tutti i gradi ammissibili)
• Attualmente in trattamento con ruxolitinib per GVHD cronica per un minimo di 3 settimane
• Nessuna modifica delle dosi di ruxolitinib o azoli concomitanti (se presenti) una settimana prima di ottenere i livelli di ruxolitinib
• Età idonea per l'iscrizione (0-≤18 anni al momento dell'iscrizione)

Criteri di esclusione:

• Presentazione clinica simile alla sindrome da sovrapposizione con caratteristiche GVHD sia acute che croniche

BRACCIO 2

Criterio di inclusione:

• Età <12 anni post trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche o trapianto di organi solidi
• Sono ammissibili tutte le diagnosi sottostanti, il regime preparatorio, la fonte di cellule staminali o la profilassi acuta della GVHD
• Diagnosi di GVHD acuta refrattaria agli steroidi (definita come mancanza di miglioramento a 2 mg/kg/giorno di metilprednisolone o steroidi orali bioequivalenti, per 7 giorni o progressione di GVHD acuta entro 72 ore a 2 mg/kg/giorno di metilprednisolone o dosi orali bioequivalenti)
• In grado di assumere farmaci enterali
• GVHD acuta di grado da II a IV clinicamente diagnosticata secondo i criteri di Glucksberg modificati che si verificano dopo HSCT allogenico che richiede una terapia immunosoppressiva sistemica. La biopsia degli organi coinvolti con GVHD acuta è incoraggiata ma non richiesta per l'arruolamento nello studio.
• Conta ematica alla decisione di iniziare ruxolitinib: conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1000/mm3* E piastrine ≥ 20.000/mm3 (*L'uso dell'integrazione del fattore di crescita e del supporto trasfusionale è consentito per raggiungere questi parametri ematologici sopra definiti)
• GFR stimato per cistatina C >30 mL/min
• Sono consentiti precedenti trattamenti sistemici per la GVHD acuta. Una volta iniziato il ruxolitinib, non saranno consentite ulteriori dosi di questi agenti.
• Gli inibitori della calcineurina sono consentiti per tutta la durata dello studio e possono essere interrotti a discrezione del medico curante. Inoltre, gli aggiustamenti della dose per mantenere i livelli ematici target degli inibitori della calcineurina possono procedere secondo la pratica clinica di routine.

Criteri di esclusione:

• Presentazione clinica simile a GVHD cronica de novo o sindrome da sovrapposizione GVHD con caratteristiche di GVHD sia acute che croniche
• Presenza di un'infezione attiva non controllata, inclusa un'infezione batterica, fungina, virale o parassitaria significativa che richiede un trattamento. Le infezioni sono considerate controllate se è stata istituita una terapia appropriata e non sono presenti segni di progressione. La progressione dell'infezione è definita come instabilità emodinamica attribuibile a sepsi, nuovi sintomi, peggioramento dei segni fisici o risultati radiografici attribuibili all'infezione. La febbre persistente senza altri segni o sintomi non sarà interpretata come un'infezione in progressione.
• Evidenza di riattivazione virale incontrollata (Adenovirus, CMV, EBV, BK virus). Se i pazienti sono in terapia antivirale appropriata o hanno ricevuto linfociti T virus specifici (derivati ​​da donatori o da terzi), la riattivazione virale non è considerata incontrollata.
• Presenza di tumore primitivo recidivato.

BRACCIO 3

Criterio di inclusione:

• Sono ammissibili 0-≤18 anni di età
• Sono ammissibili qualsiasi diagnosi di base, regime preparatorio, fonte di cellule staminali o precedente profilassi GVHD acuta
• Diagnosi di GVHD cronica secondo i criteri di consenso NIH 2014 (qualsiasi coinvolgimento d'organo è ammissibile)
• È idonea qualsiasi gravità globale GVHD
• I pazienti possono aver ricevuto metilprednisolone o steroidi orali bioequivalenti a una dose di 1 mg/kg/giorno (o superiore) fino a 28 giorni prima dell'arruolamento, ma possono essere arruolati in qualsiasi momento tra la diagnosi di GVHD cronica e il giorno 28 di steroidi sistemici
• Terapie locali concomitanti (inclusi ma non limitati a steroidi topici, calcipotriene topico, colliri oculari come stasi, colliri sierici autologhi, lacrime artificiali, unguento al triamcinolone per GVHD vulvare, fluticasone, azitromicina e Singulair) sono consentiti in qualsiasi momento durante il trattamento con ruxolitinib. Ulteriori terapie possono anche essere prese in considerazione con la revisione e l'approvazione del PI

• Poiché i bambini potrebbero non soddisfare i criteri per la GVHD polmonare a causa dell'incapacità di eseguire PFT, stabiliremo la diagnosi di GVHD polmonare per i bambini come definito da uno qualsiasi dei seguenti criteri elencati di seguito. Tuttavia, i partecipanti non devono avere un coinvolgimento polmonare per essere idonei a ricevere ruxolitinib.

  1. Diminuzione >10% di FEV1 o FVC rispetto al basale o 25% di FEF 25-75
  2. GVHD attiva in un altro sistema di organi + sintomi polmonari (tachipnea senza respiro sibilante, nuovo fabbisogno di ossigeno, tosse)
  3. R5 aumentato del 50% dall'oscillometria a impulsi
  4. Air intrappolamento su TAC ad alta risoluzione, ispessimento delle piccole vie aeree o bronchiectasie in assenza di infezione
• Test di gravidanza su siero o urina negativo per donne in età fertile
• VFG stimato per cistatina C > 30 mL/min
• In grado di assumere farmaci enterali

Criteri di esclusione:

• Presentazione clinica simile alla sindrome da sovrapposizione con caratteristiche GVHD sia acute che croniche
• Presenza di un'infezione attiva non controllata, inclusa un'infezione batterica, fungina, virale o parassitaria significativa che richiede un trattamento. Le infezioni sono considerate controllate se è stata istituita una terapia appropriata e non sono presenti segni di progressione. La progressione dell'infezione è definita come instabilità emodinamica attribuibile a sepsi, nuovi sintomi, peggioramento dei segni fisici o risultati radiografici attribuibili all'infezione. La febbre persistente senza altri segni o sintomi non sarà interpretata come un'infezione in progressione.
• Evidenza di riattivazione virale incontrollata (Adenovirus, CMV, EBV, BK virus). Se i pazienti sono in terapia antivirale appropriata o hanno ricevuto linfociti T virus specifici (derivati ​​da donatori o da terzi), la riattivazione virale non è considerata incontrollata.
• Presenza di tumore primitivo recidivato.