Estudio de ruxolitinib para la enfermedad de injerto contra huésped aguda y crónica

BRAZO 1

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico establecido de EICH crónica (todos los grados elegibles)
• Actualmente en tratamiento con ruxolitinib para la EICH crónica durante un mínimo de 3 semanas
• Sin cambios en las dosis de ruxolitinib o azoles concurrentes (si están presentes) una semana antes de obtener los niveles de ruxolitinib
• Edades elegibles para la inscripción (0-≤18 años al momento de la inscripción)

Criterio de exclusión:

• Presentación clínica que se asemeja al síndrome de superposición con características de GVHD tanto aguda como crónica

BRAZO 2

Criterios de inclusión:

• Edades <12 años Estado post trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o trasplante de órgano sólido
• Cualquier diagnóstico subyacente, régimen preparatorio, fuente de células madre o profilaxis aguda de GVHD son elegibles
• Diagnóstico de EICH aguda que es refractaria a los esteroides (definida como falta de mejoría con 2 mg/kg/día de metilprednisolona o esteroides orales bioequivalentes, durante 7 días o progresión de la EICH aguda dentro de las 72 horas con 2 mg/kg/día de metilprednisolona o dosis orales bioequivalentes)
• Capaz de tomar medicamentos enterales
• EICH aguda de grados II a IV diagnosticada clínicamente según los criterios modificados de Glucksberg que se produce después de un HSCT alogénico que requiere terapia inmunosupresora sistémica. Se recomienda realizar una biopsia de los órganos afectados con EICH aguda, pero no es obligatorio para la inscripción en el estudio.
• Recuentos sanguíneos en el momento de la decisión de iniciar ruxolitinib: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/mm3* Y plaquetas ≥ 20 000/mm3 (*Se permite el uso de suplementos de factor de crecimiento y apoyo transfusional para lograr estos parámetros hematológicos definidos anteriormente)
• GFR estimado por cistatina C de >30 mL/min
• Se permiten tratamientos sistémicos previos para la EICH aguda. Una vez que se inicia ruxolitinib, no se permitirán más dosis de estos agentes.
• Los inhibidores de la calcineurina están permitidos durante la duración del estudio y pueden suspenderse según el criterio del médico tratante. Además, los ajustes de dosis para mantener los niveles sanguíneos objetivo de los inhibidores de la calcineurina pueden realizarse según la práctica clínica habitual.

Criterio de exclusión:

• Presentación clínica que se asemeja a la EICH crónica de novo o al síndrome de superposición de EICH con características de EICH aguda y crónica
• Presencia de una infección activa no controlada, incluida una infección bacteriana, fúngica, viral o parasitaria significativa que requiera tratamiento. Las infecciones se consideran controladas si se ha instituido la terapia adecuada y no hay signos de progresión. La progresión de la infección se define como inestabilidad hemodinámica atribuible a sepsis, nuevos síntomas, empeoramiento de los signos físicos o hallazgos radiográficos atribuibles a la infección. La fiebre persistente sin otros signos o síntomas no se interpretará como infección progresiva.
• Evidencia de reactivación viral no controlada (Adenovirus, CMV, EBV, virus BK). Si los pacientes reciben una terapia antiviral adecuada o han recibido células T específicas del virus (ya sea de un donante o de un tercero), la reactivación viral no se considera descontrolada.
• Presencia de malignidad primaria recidivante.

BRAZO 3

Criterios de inclusión:

• 0-≤18 años de edad son elegibles
• Cualquier diagnóstico subyacente, régimen preparatorio, fuente de células madre o profilaxis anterior de EICH aguda son elegibles
• Diagnóstico de EICH crónica según los criterios de consenso del NIH de 2014 (cualquier afectación de órganos es elegible)
• Cualquier gravedad global de GVHD es elegible
• Los pacientes pueden haber recibido metilprednisolona o esteroides bioequivalentes orales a una dosis de 1 mg/kg/día (o más) durante hasta 28 días antes de la inscripción, pero pueden inscribirse en cualquier momento entre el diagnóstico de EICH crónica y el día 28 de esteroides sistémicos.
• Las terapias locales simultáneas (que incluyen, entre otros, esteroides tópicos, calcipotrieno tópico, gotas oculares como restasis, gotas oculares de suero autólogo, lágrimas artificiales, ungüento de triamcinolona para la EICH vulvar, fluticasona, azitromicina y Singulair) están permitidas en cualquier momento mientras se esté tomando ruxolitinib. También se pueden considerar terapias adicionales con la revisión y aprobación de PI

• Dado que es posible que los niños no cumplan con los criterios de GVHD pulmonar debido a la incapacidad para realizar PFT, estableceremos el diagnóstico de GVHD pulmonar para niños según lo definido por cualquiera de los siguientes criterios enumerados a continuación. Sin embargo, los participantes no necesitan tener compromiso pulmonar para ser elegibles para recibir ruxolitinib.

  1. >10% de disminución en FEV1 o FVC desde el inicio o 25% de FEF 25-75
  2. EICH activa en otro sistema de órganos + síntomas pulmonares (taquipnea sin sibilancias, nuevo requerimiento de oxígeno, tos)
  3. Aumento de R5 en un 50 % mediante oscilometría de impulso
  4. Atrapamiento de aire en la tomografía computarizada de alta resolución, engrosamiento de las vías respiratorias pequeñas o bronquiectasias en ausencia de infección
• Prueba de embarazo negativa en orina o suero para mujeres en edad fértil
• FG estimado por cistatina C > 30 ml/min
• Capaz de tomar medicamentos enterales

Criterio de exclusión:

• Presentación clínica que se asemeja al síndrome de superposición con características de GVHD tanto aguda como crónica
• Presencia de una infección activa no controlada, incluida una infección bacteriana, fúngica, viral o parasitaria significativa que requiera tratamiento. Las infecciones se consideran controladas si se ha instituido la terapia adecuada y no hay signos de progresión. La progresión de la infección se define como inestabilidad hemodinámica atribuible a sepsis, nuevos síntomas, empeoramiento de los signos físicos o hallazgos radiográficos atribuibles a la infección. La fiebre persistente sin otros signos o síntomas no se interpretará como infección progresiva.
• Evidencia de reactivación viral no controlada (Adenovirus, CMV, EBV, virus BK). Si los pacientes reciben una terapia antiviral adecuada o han recibido células T específicas del virus (ya sea de un donante o de un tercero), la reactivación viral no se considera descontrolada.
• Presencia de malignidad primaria recidivante.