Studie zu Ruxolitinib bei akuter und chronischer Graft-versus-Host-Disease

ARM 1

Einschlusskriterien:

• Etablierte Diagnose einer chronischen GVHD (alle Grade geeignet)
• Gegenwärtig in Behandlung mit Ruxolitinib für chronische GVHD für mindestens 3 Wochen
• Keine Dosisänderungen von Ruxolitinib oder gleichzeitiger Azole (falls vorhanden) eine Woche vor Erreichen der Ruxolitinib-Spiegel
• Für die Anmeldung geeignetes Alter (0-≤18 Jahre zum Zeitpunkt der Anmeldung)

Ausschlusskriterien:

• Klinisches Erscheinungsbild, das einem Überlappungssyndrom ähnelt, mit sowohl akuten als auch chronischen GVHD-Merkmalen

ARM 2

Einschlusskriterien:

• Alter <12 Jahre Status nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation oder Transplantation solider Organe
• Alle zugrunde liegenden Diagnosen, präparativen Therapien, Stammzellquellen oder akuten GVHD-Prophylaxe sind förderfähig
• Diagnose einer akuten GVHD, die gegenüber Steroiden refraktär ist (definiert als fehlende Besserung auf 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon oder bioäquivalente orale Steroide für 7 Tage oder Fortschreiten der akuten GVHD innerhalb von 72 Stunden bei 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon oder bioäquivalente orale Dosen)
• Kann enterale Medikamente einnehmen
• Klinisch diagnostizierte akute GVHD der Grade II bis IV gemäß den modifizierten Glucksberg-Kriterien, die nach einer allogenen HSZT auftritt, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordert. Eine Biopsie der betroffenen Organe mit akuter GVHD wird empfohlen, ist aber für die Studieneinschreibung nicht erforderlich.
• Blutbild bei Entscheidung zur Einleitung von Ruxolitinib: absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1000/mm3* UND Thrombozyten ≥ 20.000/mm3 (*Zur Erreichung dieser oben definierten hämatologischen Parameter ist die Anwendung von Wachstumsfaktor-Supplementierung und Transfusionsunterstützung erlaubt)
• Geschätzte GFR nach Cystatin C von >30 ml/min
• Vorherige systemische Behandlungen bei akuter GVHD sind erlaubt. Nach Beginn der Behandlung mit Ruxolitinib sind keine weiteren Dosen dieser Wirkstoffe zulässig.
• Calcineurin-Inhibitoren sind während der gesamten Dauer der Studie erlaubt und können nach Ermessen des behandelnden Arztes abgesetzt werden. Darüber hinaus können gemäß der klinischen Routinepraxis Dosisanpassungen vorgenommen werden, um die angestrebten Blutspiegel von Calcineurin-Inhibitoren aufrechtzuerhalten.

Ausschlusskriterien:

• Klinisches Erscheinungsbild, das einer de novo chronischen GVHD oder einem GVHD-Überlappungssyndrom mit sowohl akuten als auch chronischen GVHD-Merkmalen ähnelt
• Vorhandensein einer aktiven unkontrollierten Infektion, einschließlich einer signifikanten bakteriellen, pilzlichen, viralen oder parasitären Infektion, die eine Behandlung erfordert. Infektionen gelten als kontrolliert, wenn eine geeignete Therapie eingeleitet wurde und keine Anzeichen einer Progression vorliegen. Das Fortschreiten der Infektion ist definiert als hämodynamische Instabilität, die auf eine Sepsis, neue Symptome, sich verschlechternde körperliche Anzeichen oder Röntgenbefunde zurückzuführen ist, die auf eine Infektion zurückzuführen sind. Anhaltendes Fieber ohne andere Anzeichen oder Symptome wird nicht als fortschreitende Infektion gewertet.
• Nachweis einer unkontrollierten viralen Reaktivierung (Adenovirus, CMV, EBV, BK-Virus). Wenn Patienten eine geeignete antivirale Therapie erhalten oder virusspezifische T-Zellen (entweder von Spendern oder von Drittanbietern) erhalten haben, gilt die virale Reaktivierung nicht als unkontrolliert.
• Vorhandensein einer rezidivierten primären Malignität.

ARM 3

Einschlusskriterien:

• 0-≤18 Jahre alt sind teilnahmeberechtigt
• Alle zugrunde liegenden Diagnosen, präparativen Therapien, Stammzellquellen oder früheren akuten GVHD-Prophylaxen sind förderfähig
• Diagnose einer chronischen GVHD gemäß den NIH-Konsenskriterien von 2014 (jede Organbeteiligung ist zulässig)
• Jeder globale GVHD-Schweregrad ist zulässig
• Patienten können Methylprednisolon oder orale bioäquivalente Steroide in einer Dosis von 1 mg/kg/Tag (oder mehr) bis zu 28 Tage vor der Aufnahme erhalten haben, können aber jederzeit zwischen der Diagnose einer chronischen GVHD und Tag 28 der systemischen Steroide aufgenommen werden
• Gleichzeitige lokale Therapien (einschließlich, aber nicht beschränkt auf topische Steroide, topisches Calcipotrien, Augentropfen wie Restasis, Augentropfen aus autologem Serum, künstliche Tränenflüssigkeit, Triamcinolon-Salbe für vulväre GVHD, Fluticason, Azithromycin und Singulair) sind während der Behandlung mit Ruxolitinib jederzeit erlaubt. Zusätzliche Therapien können auch mit PI-Überprüfung und Genehmigung in Betracht gezogen werden

• Da Kinder aufgrund der Unfähigkeit, PFTs durchzuführen, möglicherweise nicht die Kriterien für eine Lungen-GVHD erfüllen, werden wir die Diagnose einer Lungen-GVHD für Kinder stellen, wie sie durch eines der folgenden unten aufgeführten Kriterien definiert ist. Die Teilnehmer müssen jedoch keine Lungenbeteiligung haben, um Ruxolitinib erhalten zu können.

  1. > 10 % Abnahme von FEV1 oder FVC gegenüber dem Ausgangswert oder 25 % von FEF 25-75
  2. Aktive GvHD in einem anderen Organsystem + pulmonale Symptome (Tachypnoe ohne Giemen, neuer Sauerstoffbedarf, Husten)
  3. Erhöhung von R5 um 50 % durch Impulsoszillometrie
  4. Lufteinschlüsse bei hochauflösendem CT-Scan, kleine Atemwegsverdickung oder Bronchiektasen ohne Infektion
• Negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter
• Geschätzte GFR nach Cystatin C > 30 ml/min
• Kann enterale Medikamente einnehmen

Ausschlusskriterien:

• Klinisches Erscheinungsbild, das einem Überlappungssyndrom ähnelt, mit sowohl akuten als auch chronischen GVHD-Merkmalen
• Vorhandensein einer aktiven unkontrollierten Infektion, einschließlich einer signifikanten bakteriellen, pilzlichen, viralen oder parasitären Infektion, die eine Behandlung erfordert. Infektionen gelten als kontrolliert, wenn eine geeignete Therapie eingeleitet wurde und keine Anzeichen einer Progression vorliegen. Das Fortschreiten der Infektion ist definiert als hämodynamische Instabilität, die auf eine Sepsis, neue Symptome, sich verschlechternde körperliche Anzeichen oder Röntgenbefunde zurückzuführen ist, die auf eine Infektion zurückzuführen sind. Anhaltendes Fieber ohne andere Anzeichen oder Symptome wird nicht als fortschreitende Infektion gewertet.
• Nachweis einer unkontrollierten viralen Reaktivierung (Adenovirus, CMV, EBV, BK-Virus). Wenn Patienten eine geeignete antivirale Therapie erhalten oder virusspezifische T-Zellen (entweder von Spendern oder von Drittanbietern) erhalten haben, gilt die virale Reaktivierung nicht als unkontrolliert.
• Vorhandensein einer rezidivierten primären Malignität.