Estudo de Ruxolitinibe para Doença do Enxerto versus Hospedeiro Aguda e Crônica

BRAÇO 1

Critério de inclusão:

• Diagnóstico estabelecido de DECH crônica (todos os graus elegíveis)
• Atualmente em tratamento com ruxolitinibe para DECH crônica por no mínimo 3 semanas
• Sem alterações nas doses de ruxolitinibe ou azóis concomitantes (se presentes) uma semana antes da obtenção dos níveis de ruxolitinibe
• Idades elegíveis para inscrição (0-≤18 anos no momento da inscrição)

Critério de exclusão:

• Apresentação clínica semelhante à síndrome de sobreposição com características de DECH aguda e crônica

BRAÇO 2

Critério de inclusão:

• Idade <12 anos após transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou transplante de órgãos sólidos
• Quaisquer diagnósticos subjacentes, regime preparativo, fonte de células-tronco ou profilaxia aguda de GVHD são elegíveis
• Diagnóstico de DECH aguda refratária a esteroides (definida como falta de melhora com 2 mg/kg/dia de metilprednisolona ou esteroides orais bioequivalentes, por 7 dias ou progressão de DECH aguda em 72 horas com 2 mg/kg/dia de metilprednisolona ou doses orais bioequivalentes)
• Capaz de tomar medicamentos enterais
• DECH aguda de Graus II a IV diagnosticada clinicamente de acordo com os critérios modificados de Glucksberg ocorrendo após HSCT alogênico que requer terapia imunossupressora sistêmica. A biópsia de órgãos envolvidos com GVHD agudo é incentivada, mas não necessária para inscrição no estudo.
• Hemogramas na decisão de iniciar ruxolitinibe: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1000/mm3* E plaquetas ≥ 20.000/mm3 (*o uso de suplementação de fator de crescimento e suporte transfusional é permitido para atingir esses parâmetros hematológicos definidos acima)
• TFG estimada por cistatina C de > 30 mL/min
• Tratamentos sistêmicos prévios para DECH aguda são permitidos. Uma vez iniciado o ruxolitinibe, nenhuma outra dose desses agentes será permitida.
• Os inibidores de calcineurina são permitidos durante todo o estudo e podem ser descontinuados a critério do médico assistente. Além disso, os ajustes de dose para manter os níveis sanguíneos alvo de inibidores de calcineurina podem prosseguir de acordo com a prática clínica de rotina.

Critério de exclusão:

• Apresentação clínica semelhante a GVHD crônica de novo ou síndrome de sobreposição de GVHD com características de GVHD aguda e crônica
• Presença de uma infecção ativa não controlada, incluindo infecção bacteriana, fúngica, viral ou parasitária significativa que requer tratamento. As infecções são consideradas controladas se a terapia apropriada for instituída e não houver sinais de progressão. A progressão da infecção é definida como instabilidade hemodinâmica atribuível à sepse, novos sintomas, piora dos sinais físicos ou achados radiográficos atribuíveis à infecção. Febre persistente sem outros sinais ou sintomas não será interpretada como progressão da infecção.
• Evidência de reativação viral descontrolada (vírus Adenovírus, CMV, EBV, vírus BK). Se os pacientes estiverem em terapia antiviral apropriada ou receberam células T específicas do vírus (derivadas de doadores ou de terceiros), a reativação viral não é considerada descontrolada.
• Presença de neoplasia primária recidivante.

BRAÇO 3

Critério de inclusão:

• 0-≤18 anos de idade são elegíveis
• Qualquer diagnóstico subjacente, regime preparativo, fonte de células-tronco ou profilaxia prévia de DECH aguda são elegíveis
• Diagnóstico de DECH crônica de acordo com os critérios de consenso do NIH de 2014 (qualquer envolvimento de órgão é elegível)
• Qualquer gravidade global de GVHD é elegível
• Os pacientes podem ter recebido metilprednisolona ou esteróides bioequivalentes orais em uma dose de 1 mg/kg/dia (ou superior) por até 28 dias antes da inscrição, mas podem ser inscritos a qualquer momento entre o diagnóstico de DECH crônica e o dia 28 de esteróides sistêmicos
• Terapias locais concomitantes (incluindo, entre outros, esteróides tópicos, calcipotrieno tópico, gotas oculares como reestase, colírios de soro autólogo, lágrimas artificiais, pomada de triancinolona para GVHD vulvar, fluticasona azitromicina e Singulair) são permitidas a qualquer momento durante o uso de ruxolitinibe. Terapias adicionais também podem ser consideradas com revisão e aprovação do PI

• Como as crianças podem não atender aos critérios para GVHD pulmonar devido à incapacidade de realizar PFTs, estabeleceremos o diagnóstico de GVHD pulmonar para crianças conforme definido por qualquer um dos seguintes critérios listados abaixo. No entanto, os participantes não precisam ter envolvimento pulmonar para serem elegíveis para receber ruxolitinibe.

  1. >10% de redução no VEF1 ou CVF desde o início ou 25% do FEF 25-75
  2. DECH ativa em outro sistema orgânico + sintomas pulmonares (Taquipnéia sem sibilância, nova necessidade de oxigênio, tosse)
  3. R5 aumentado em 50% por oscilometria de impulso
  4. Aprisionamento de ar na tomografia computadorizada de alta resolução, espessamento das pequenas vias aéreas ou bronquiectasia na ausência de infecção
• Teste de gravidez de urina ou soro negativo para mulheres em idade reprodutiva
• TFG estimada por cistatina C > 30 mL/min
• Capaz de tomar medicamentos enterais

Critério de exclusão:

• Apresentação clínica semelhante à síndrome de sobreposição com características de DECH aguda e crônica
• Presença de uma infecção ativa não controlada, incluindo infecção bacteriana, fúngica, viral ou parasitária significativa que requer tratamento. As infecções são consideradas controladas se a terapia apropriada for instituída e não houver sinais de progressão. A progressão da infecção é definida como instabilidade hemodinâmica atribuível à sepse, novos sintomas, piora dos sinais físicos ou achados radiográficos atribuíveis à infecção. Febre persistente sem outros sinais ou sintomas não será interpretada como progressão da infecção.
• Evidência de reativação viral descontrolada (vírus Adenovírus, CMV, EBV, vírus BK). Se os pacientes estiverem em terapia antiviral apropriada ou receberam células T específicas do vírus (derivadas de doadores ou de terceiros), a reativação viral não é considerada descontrolada.
• Presença de neoplasia primária recidivante.