Tazemetostat v kombinaci s Umbralisibem a Ublituximabem pro léčbu relabujícího nebo refrakterního folikulárního lymfomu

Kritéria pro zařazení:

• Doložený informovaný souhlas účastníka a/nebo zákonného zástupce
• Věk: >= 18 let
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Histologicky potvrzená diagnóza folikulárního lymfomu stupně 1-3a podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) s hematopatologickým přezkumem na zúčastněném pracovišti
• Recidivující/refrakterní onemocnění po alespoň 2 liniích systémové terapie včetně anti-CD20 protilátky. Relaps musí být potvrzen histologicky (s hematopatologickým vyšetřením na zúčastněném pracovišti). Výjimky mohou být uděleny se souhlasem studie PI
• Aktivní setkání s onemocněním vyžadující léčbu dle rozhodnutí ošetřujícího lékaře
• Radiograficky měřitelná lymfadenopatie nebo extranodální lymfoidní malignita s jedním nebo více místy onemocnění >= 1,5 cm v nejdelším rozměru
• Úplné zotavení z akutních toxických účinků (kromě alopecie) do <= 1. stupně po předchozí protinádorové léčbě

• Bez postižení kostní dřeně: Absolutní počet neutrofilů (ANC) >=≥ 1 000/mm^3

  • POZNÁMKA: Růstový faktor není povolen do 14 dnů od hodnocení ANC, pokud cytopenie není sekundární k postižení onemocnění.

• S postižením kostní dřeně: ANC >= 500/mm^3

  • POZNÁMKA: Růstový faktor není povolen do 14 dnů od hodnocení ANC, pokud cytopenie není sekundární k postižení onemocnění.

• Bez postižení kostní dřeně: krevní destičky >= 50 000/mm^3

  • POZNÁMKA: Transfuze krevních destiček nejsou povoleny do 7 dnů od hodnocení krevních destiček, pokud cytopenie není sekundární k postižení onemocnění.

• Při postižení kostní dřeně: krevní destičky >= 30 000/mm^3

  • POZNÁMKA: Transfuze krevních destiček nejsou povoleny do 7 dnů od hodnocení krevních destiček, pokud cytopenie není sekundární k postižení onemocnění.

• Hemoglobin >= 8 g/dl

  • POZNÁMKA: Během 7 dnů před screeningem není povolena žádná transfuze erytropoetinu a/nebo komprimovaných červených krvinek (pRBC)
• Celkový bilirubin = < 1,5 násobek horní hranice normy (ULN) (pokud nemá Gilbertovu chorobu nebo postižení jater lymfomem)
• Aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN
• Clearance kreatininu >= 50 ml/min za 24hodinový test moči nebo Cockcroft-Gaultův vzorec
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP): negativní těhotenský test v séru 3 dny před cyklem 1 den 1

• Souhlas žen ve fertilním věku* používat 2 spolehlivé metody antikoncepce současně (včetně jedné vysoce účinné a jedné účinné antikoncepční metody) a mužů (včetně těch, kteří podstoupili vasektomii) používat vysoce účinnou metodu antikoncepce nebo se zdržet heterosexuální aktivitu v průběhu studie počínaje nejméně 28 dny před zahájením léčby tazemetostatem u žen a 7 dnů před zahájením léčby tazemetostatem u mužů po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce tazemetostatu u žen a 3 měsíců u mužů, a alespoň 4 měsíce po poslední dávce ublituximabu nebo umbralisibu, podle toho, co nastane později, pro muže i ženy

  • Možnost otěhotnění je definována jako nechirurgicky sterilizované (ženy) nebo bez menstruace déle než 1 rok (pouze ženy).

Kritéria vyloučení:

• Předchozí terapeutická intervence s kterýmkoli z následujících: terapeutické protinádorové protilátky do 3 týdnů (rituximab); radio- nebo toxin-imunokonjugáty během 10 týdnů; všechny ostatní chemoterapie nebo radiační terapie během 3 týdnů před 1. dnem protokolární terapie.
• Předchozí expozice buď inhibitoru PI3K (včetně, aniž by byl výčet omezující, idelalisibu, duvelisibu, copanlisibu a umbralisibu) nebo inhibitoru EZH2 (včetně, ale bez omezení na uvedené, tazemetostatu).
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk
• Autologní transplantace hematologických kmenových buněk do 6 měsíců ode dne 1 protokolární terapie
• Velký chirurgický výkon (v celkové anestezii) do 30 dnů ode dne 1 protokolární terapie. Poznámka: Pokud měl subjekt velký chirurgický zákrok, musí se před první dávkou studovaného léku adekvátně zotavit z jakékoli toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Chronické užívání kortikosteroidů >= 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu (je povoleno krátkodobé užívání steroidů < 14 dní).
• Vyžaduje léčbu silným nebo středně silným inhibitorem/induktorem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4)
• Známá anamnéza přecitlivělosti nebo anafylaxe na studovaný lék (léčiva), včetně aktivního produktu nebo pomocných složek
• Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii
• Předchozí malignita v anamnéze. Mezi výjimky patří malignita léčená s kurativním záměrem a žádná známá aktivní nemoc přítomná po dobu >= 2 let před zahájením protokolární terapie; adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna (melanom in situ) bez známek onemocnění; adekvátně léčené in situ karcinomy (např. cervikální, jícnové, atd.) bez známek onemocnění; asymptomatický karcinom prostaty zvládnutý strategií „pozor a čekej“.
• Předchozí anamnéza myeloidních malignit včetně myelodysplastického syndromu (MDS) nebo přítomnost cytogenetických a/nebo molekulárních abnormalit, o kterých je známo, že jsou spojeny s MDS nebo myeloproliferativními novotvary (MPN) (např. del 5q, chr 7 abn, JAK2 V617). Jakékoli známky klonální hematopoézy ve screeningové biopsii kostní dřeně by měly být prodiskutovány s hlavním řešitelem studie (PI) před zařazením do studie
• Malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkci nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva, která pravděpodobně ovlivní absorpci, symptomatické zánětlivé onemocnění střev, částečná nebo úplná střevní obstrukce nebo omezení žaludku a bariatrická chirurgie, jako je žaludeční bypass
• Známé aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) lymfomem, včetně leptomeningeálního postižení
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy III nebo IV, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association. Poznámka Do studie se mohou zapsat subjekty s kontrolovanou asymptomatickou fibrilací síní.
• Neschopnost spolknout a udržet perorální lék
• Klinicky významné nekontrolované onemocnění, včetně aktivní infekce vyžadující antibiotika
• Živé virové vakcíny do 4 týdnů od zahájení protokolární terapie nebo plánovaného podání živých virových vakcín během terapie ublituximabem
• Důkaz o chronické aktivní hepatitidě B (HBV, nezahrnuje pacienty s předchozím očkováním proti hepatitidě B; nebo pozitivní sérové ​​protilátky proti hepatitidě B) nebo chronické aktivní infekci hepatitidou C (HCV) nebo aktivním cytomegalovirem (CMV). Pokud je protilátka jádra viru hepatitidy B (HBc) pozitivní, musí být subjekt vyšetřen na přítomnost deoxyribonukleové kyseliny (DNA) HBV pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR). Pokud je HCV protilátka pozitivní, musí být subjekt vyšetřen na přítomnost HCV ribonukleové kyseliny (RNA) pomocí PCR. Pokud je subjekt pozitivní na CMV IgG nebo CMV IgM, musí být subjekt vyhodnocen na přítomnost CMV DNA pomocí PCR. Subjekty s pozitivní HBc protilátkou a negativní HBV DNA pomocí PCR jsou způsobilé. Subjekty s pozitivní HCV protilátkou a negativní HCV RNA pomocí PCR jsou způsobilé. Subjekty, které jsou CMV IgG nebo CMV IgM pozitivní, ale které jsou CMV DNA negativní pomocí PCR, jsou způsobilé. Pacienti s předchozí známou anamnézou hepatitidy B a pacienti s pozitivním anti-HBc s negativním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) při screeningu musí být schopni dostávat antivirová léčiva účinná proti hepatitidě B, jako je, ale bez omezení na ně, enofovir nebo entekavir
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Pouze ženy: Těhotné nebo kojící
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie.
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)