Tazemetostat in Kombination mit Umbralisib und Ublituximab zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters
• Alter: >= 18 Jahre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Histologisch bestätigte Diagnose eines follikulären Lymphoms Grad 1-3a gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO), mit hämatopathologischer Überprüfung in der teilnehmenden Einrichtung
• Rezidivierende/refraktäre Erkrankung nach mindestens 2 systemischen Therapielinien, einschließlich eines Anti-CD20-Antikörpers. Rezidiv muss histologisch bestätigt sein (mit hämatopathologischer Überprüfung in der teilnehmenden Institution). Ausnahmen können mit Genehmigung des Studien-PI gewährt werden
• Aktive Krankheitssitzung, die eine Behandlung gemäß der Entscheidung des behandelnden Arztes erfordert
• Röntgenologisch messbare Lymphadenopathie oder extranodale lymphoide Malignität mit einer oder mehreren Krankheitsherden >= 1,5 cm in der längsten Ausdehnung
• Vollständig erholt von den akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) bis <= Grad 1 nach vorheriger Krebstherapie

• Ohne Beteiligung des Knochenmarks: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >=≥ 1.000/mm^3

  • HINWEIS: Wachstumsfaktor ist innerhalb von 14 Tagen nach der ANC-Beurteilung nicht zulässig, es sei denn, Zytopenie ist sekundär zur Beteiligung der Krankheit.

• Mit Beteiligung des Knochenmarks: ANC >= 500/mm^3

  • HINWEIS: Wachstumsfaktor ist innerhalb von 14 Tagen nach der ANC-Beurteilung nicht zulässig, es sei denn, Zytopenie ist sekundär zur Beteiligung der Krankheit.

• Ohne Beteiligung des Knochenmarks: Blutplättchen >= 50.000/mm^3

  • HINWEIS: Thrombozytentransfusionen sind innerhalb von 7 Tagen nach der Thrombozytenbewertung nicht zulässig, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär zur Beteiligung der Krankheit.

• Bei Beteiligung des Knochenmarks: Blutplättchen >= 30.000/mm^3

  • HINWEIS: Thrombozytentransfusionen sind innerhalb von 7 Tagen nach der Thrombozytenbewertung nicht zulässig, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär zur Beteiligung der Krankheit.

• Hämoglobin >= 8 g/dl

  • HINWEIS: Keine Transfusion von Erythropoietin und/oder Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening erlaubt)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (es sei denn, Gilbert-Krankheit oder Leberbeteiligung durch Lymphom)
• Aspartataminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN
• Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN
• Kreatinin-Clearance von >= 50 ml/min pro 24-Stunden-Urintest oder Cockcroft-Gault-Formel
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 3 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1

• Zustimmung von Frauen im gebärfähigen Alter* zur gleichzeitigen Anwendung von 2 zuverlässigen Verhütungsmethoden (einschließlich einer hochwirksamen und einer wirksamen Verhütungsmethode) und von Männern (einschließlich derer, die sich einer Vasektomie unterzogen haben) zur Anwendung einer hochwirksamen Methode zur Empfängnisverhütung oder des Verzichts darauf heterosexuelle Aktivität für den Verlauf der Studie, beginnend mindestens 28 Tage vor Beginn der Behandlung mit Tazemetostat bei Frauen und 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Tazemetostat bei Männern bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis von Tazemetostat bei Frauen und 3 Monate bei Männern, und mindestens 4 Monate nach der letzten Ublituximab- oder Umbralisib-Dosis, je nachdem, was später eintritt, sowohl für Männer als auch für Frauen

  • Gebärfähiges Potenzial definiert als nicht chirurgisch sterilisiert (Frauen) oder seit > 1 Jahr nicht mehr menstruationsfrei (nur Frauen).

Ausschlusskriterien:

• Vorheriger therapeutischer Eingriff mit einem der folgenden: therapeutische Anti-Krebs-Antikörper innerhalb von 3 Wochen (Rituximab); Radio- oder Toxin-Immunkonjugate innerhalb von 10 Wochen; alle anderen Chemotherapien oder Strahlentherapien innerhalb von 3 Wochen vor Tag 1 der Protokolltherapie.
• Vorherige Exposition gegenüber entweder einem PI3K-Inhibitor (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Idelalisib, Duvelisib, Copanlisib und Umbralisib) oder einem EZH2-Inhibitor (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tazemetostat).
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation
• Autologe hämatologische Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten nach Tag 1 der Protokolltherapie
• Größerer chirurgischer Eingriff (unter Vollnarkose) innerhalb von 30 Tagen nach Tag 1 der Protokolltherapie. Hinweis: Wenn ein Proband einen größeren chirurgischen Eingriff hatte, muss er sich vor der ersten Dosis des Studienmedikaments angemessen von jeglicher Toxizität und/oder Komplikationen durch den Eingriff erholt haben
• Chronische Anwendung von Kortikosteroiden >= 20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent (kurzfristige Anwendung von Steroiden < 14 Tage ist erlaubt).
• Erfordert eine Behandlung mit einem starken oder mäßigen Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitor/Induktor
• Bekannte Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie gegenüber Studienmedikamenten, einschließlich aktiver Produkt- oder Hilfsstoffkomponenten
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie
• Geschichte der früheren Malignität. Ausnahmen sind bösartige Erkrankungen, die mit kurativer Absicht behandelt werden und bei denen >= 2 Jahre vor Beginn der Protokolltherapie keine bekannte aktive Erkrankung vorliegt; angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna (Melanom in situ) ohne Anzeichen einer Erkrankung; angemessen behandelte In-situ-Karzinome (z. B. zervikal, ösophageal usw.) ohne Anzeichen einer Erkrankung; asymptomatischer Prostatakrebs, der mit der „Watch and Wait“-Strategie behandelt wird.
• Myeloische Malignome in der Vorgeschichte einschließlich myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder Vorhandensein zytogenetischer und/oder molekularer Anomalien, von denen bekannt ist, dass sie mit MDS oder myeloproliferativen Neoplasmen (MPN) assoziiert sind (z. del 5q, chr 7 abn, JAK2 V617). Jeder Hinweis auf eine klonale Hämatopoese in der Screening-Knochenmarkbiopsie sollte vor der Aufnahme mit dem Studienleiter (PI) besprochen werden
• Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, die wahrscheinlich die Resorption beeinträchtigt, symptomatische entzündliche Darmerkrankung, teilweiser oder vollständiger Darmverschluss oder Einschränkungen des Magens und bariatrische Chirurgie wie Magenbypass
• Bekannte Beteiligung des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) durch Lymphom, einschließlich leptomeningealer Beteiligung
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse III oder IV gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification. Hinweis Patienten mit kontrolliertem, asymptomatischem Vorhofflimmern können an der Studie teilnehmen.
• Unfähigkeit, ein orales Medikament zu schlucken und zu behalten
• Klinisch signifikante unkontrollierte Erkrankung, einschließlich aktiver Infektion, die Antibiotika erfordert
• Lebendvirus-Impfstoffe innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Protokolltherapie oder geplante Verabreichung von Lebendvirus-Impfstoffen während der Ublituximab-Therapie
• Nachweis einer chronisch aktiven Hepatitis B (HBV, ausgenommen Patienten mit vorheriger Hepatitis-B-Impfung; oder positivem Serum-Hepatitis-B-Antikörper) oder chronischer aktiver Hepatitis-C-Infektion (HCV) oder aktivem Cytomegalovirus (CMV). Wenn der Hepatitis-B-Virus-Core (HBc)-Antikörper positiv ist, muss der Proband durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) auf das Vorhandensein von HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) untersucht werden. Wenn der HCV-Antikörper positiv ist, muss das Subjekt mittels PCR auf das Vorhandensein von HCV-Ribonukleinsäure (RNA) untersucht werden. Wenn das Subjekt CMV-IgG- oder CMV-IgM-positiv ist, muss das Subjekt mittels PCR auf das Vorhandensein von CMV-DNA untersucht werden. Probanden mit positivem HBc-Antikörper und negativer HBV-DNA durch PCR sind teilnahmeberechtigt. Probanden mit positivem HCV-Antikörper und negativer HCV-RNA durch PCR sind teilnahmeberechtigt. Probanden, die CMV-IgG- oder CMV-IgM-positiv, aber CMV-DNA-negativ per PCR sind, sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von Hepatitis B und Patienten mit positivem Anti-HBc- und negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) beim Screening müssen in der Lage sein, antivirale Mittel zu erhalten, die gegen Hepatitis B wirksam sind, wie z. B., aber nicht beschränkt auf, Enofovir oder Entecavir
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Nur Frauen: Schwanger oder stillend
• Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde.
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen in Bezug auf Machbarkeit/Logistik)